Ақпарат

Қартаю негізінен ұлпалардағы мутациялар санына байланысты деген гипотеза қаншалықты дәлелденген?

Қартаю негізінен ұлпалардағы мутациялар санына байланысты деген гипотеза қаншалықты дәлелденген?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Мен қартаюдың (негізгі) себебі дене тіндеріндегі мутациялардың көбеюі деген гипотезаны естідім. Мутациялар саны неғұрлым көп болса, тіндер соғұрлым ескі болады.

Бұл рас па? Ал идея қаншалықты қолдау тапты?

Біреу әртүрлі жастағы әртүрлі ұлпалардағы мутациялардың санын өлшеді ме, егер солай болса, бұл сандарды қайдан алуға болады?


Менің ойымша, теломерлердің қысқаруы көбінесе жасушаның репликативті қартаюына байланысты. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22901253 Жоқ. Жасы ұлғайған мутациялар тіннің/ағзаның өмір сүруіне де әсер ететіні сөзсіз. Жақында мен осында бөліскім келетін зерттеу бар. Бұл өте қызықты және танымдық. http://www.iflscience.com/health-and-medicine/mutations-found-115-yearold-womans-blood-could-help-unlock-secrets-aging


Де Ново Мутациялар адамның ұрық сызығының дамуы мен қартаюын көрсетеді

Әкенің жасы да, ананың жасы да санымен оң корреляцияланады жаңадан ұрпақтардағы мутациялар (DNM), әкелік жастың әсер ету мөлшері үлкенірек.

Әке мен ананың қартаюымен байланысты DNM әрқайсысының нуклеотидтерді алмастыру спектрі мен геномдық орналасуына негізделген бірегей мутациялық белгілерге ие.

DNM кластерлері кластерленбеген DNM-ден ерекшеленетін сипаттамаларға ие, бұл әртүрлі негізгі мутациялық себептерді көрсетеді.

Ерте эмбриональды даму кезінде пайда болатын постзиготикалық мутациялар жиі кездесетін құбылыс болып табылады және олардың мутациялық спектрі бойынша мозаикалық емес ұрық сызығы DNM-ден ерекшеленеді.

Болжалды DNM-нің ішкі жиынтығын ата-ананың соматикалық тініндегі төмен деңгейлі мозаикалық мутациялар ретінде байқауға болады. Бұл мутациялардың белгілі мутация спектрі бар және болашақ ұрпақтарда қайталануы мүмкін.

Адамның ұрық сызығы жаңадан мутациялар (DNM) эволюцияның драйвері және генетикалық аурулардың маңызды себебі болып табылады. Соңғы бірнеше жылда ата-ана-ұрпақ триосының толық геномдық секвенциясы (WGS) адамның DNM-ін кең ауқымды анықтауға және зерттеуге көмектесті, бұл қызықты жаңалықтарға әкелді. Осы зерттеулердің барлығының негізгі тақырыбы жеке адамның DNM-і адамның дамуы мен өмірінің әртүрлі уақыттарында әрекет ететін әртүрлі биологиялық процестер арқылы пайда болатын мутациялардың күрделі қоспасы болып табылады.


Қартаю теорияларына шолу

Жоғарыда айтылғандай, қартаюдың тозу теориясын талқылауды қартаюдың бірнеше нақты теориялары бар екенін мойындау арқылы бастау маңызды, олардың тозу және ескіру теориясы тек біреуі ғана.

Осы теориялардың әрқайсысына қарсы және қарсы дәлелдер бар болса да, ақырында бұл біз қартаю деп атайтын нәрсенің артында жатқан осы екі немесе одан да көп процестердің қосындысы екенін таба аламыз. Қартаюдың екі негізгі категориясы бар - бағдарламаланған теориялар және қателер теориясы.

Қартаюдың бағдарламаланған теориялары жыныстық жетілу қалыпты даму процесі сияқты қартаюды қалыпты процесс деп санайды. Оларға мыналар жатады:

Қартаюдың қате теориялары қартаю болу үшін бағдарламаланған нәрсе емес, керісінше, қартаю бірқатар «апаттардың» салдарынан болады деп есептейді. Оларға мыналар жатады:

Теорияның бұл екі түрі іс жүзінде бір-бірінен күрт қарама-қайшы келеді, өйткені бағдарламаланған теориялар қартаюды ағзадағы «сау» циклден кейін жүретін табиғи процесс ретінде қарастырады, ал қателік теориялары қартаюды апат және шешілетін мәселе ретінде қарастырады. Демек, бұл теориялардағы айырмашылықтар биологиядан әлдеқайда асып түседі және философиялық пікірталасқа айналады.


Қартаюдың эволюциялық теориясы және өмір тарихы теориясы

Биологиялық түрлердің қартаюының және шектеулі ұзақ өмір сүруінің қазіргі эволюциялық түсіндірмесі екі негізгі эволюциялық теорияға негізделген: мутацияның жинақталу теориясы[9,10] және антагонистік плейотропия теориясы[11]. Бұл екі теорияны келесідей қорытындылауға болады:

Бір реттік сома теориясын талқылай отырып, бастапқыда Оргельдің қателік катастрофа теориясы деп аталатын қартаюдың басқа теориясына эволюциялық негіздеме беру ұсынылғанын есте ұстаған жөн[39,40]. Ең болмағанда бастапқы түрінде сәтсіздікке ұшыраған қателік катастрофа теориясы қартаюды соматикалық жасушалардағы ақуыз синтезінің дәлдігінің бұзылуының нәтижесі деп санады[41,42,43,44]. Зерттеушілердің көпшілігі бір реттік сома теориясы қартаюдың антагонистік плейотропия теориясының ерекше, неғұрлым тар анықталған нұсқасы болып табылады [23,32]. Мұны бір реттік сома теориясының авторларының өздері де мойындады: “Бір рет қолданылатын сома теориясы белгілі бір мағынада Уильямстың (1957) плейотропты ген гипотезасының [антагонистік плейотропия теориясының] ерекше жағдайы болып табылады, бұл коммутаторды басқаратын ген. соматикалық жасушалардағы дәлдікті төмендетеді. Геннің жақсы әсері сомадағы ресурстардың азаюы болып табылады, ал нашар әсер - соңғы соматикалық ыдырау немесе қартаю ” [17, б. 540].

Қателік апат теориясы қайтыс болғаннан кейін бір реттік сома теориясы жаңа шындықтар мен идеяларға бейімделген жесір тұжырымдамаға айналды. Осы атаумен теорияның мазмұны соматикалық жасушалардағы ақуыз синтезінің дәлдігін нақты қарастырудан “соматикалық қызмет көрсету мен жөндеудің рөлі туралы ” [18] жалпы алаңдаушылыққа дейін дамыды. Бұл алаңдаушылықтар 1889 жылы Август Вайсманның «соманың тез бұзылатын және осал табиғаты» туралы бұрынғы ұсынысын қайталайды [6].

Басқа түрлендірулер мен қосымша атауларға келетін болсақ, антагонистік плейотропия теориясы кейінірек талқыланатын себептерге байланысты “төлеу кейінірек ” теориясы ретінде де белгілі.


Қол жеткізу опциялары

1 жылға толық журналға қол жеткізіңіз

Барлық бағалар NET бағалары болып табылады.
ҚҚС кейінірек кассада қосылады.
Салықты есептеу тексеру кезінде аяқталады.

ReadCube қолданбасында шектеулі уақытқа немесе толық мақалаға қол жеткізіңіз.

Барлық бағалар NET бағалары болып табылады.


Митохондриялардың қартаюдағы рөлі

1 Митохондриялық биология кафедрасы, Макс Планк қартаю биологиясы институты, Кельн, Германия. 2 Зертханалық медицина кафедрасы, Каролинска институты, Стокгольм, Швеция.

Хат алмасу мекенжайы: Нилс-Горан Ларссон, Макс Планк қартаю биологиясы институты, Gleueler Straße 50a, 50931 Köln, Германия. Телефон: 49.221.47889771 Факс: 49.221.47897409 E-mail: [email protected]

1 Митохондриялық биология кафедрасы, Макс Планк қартаю биологиясы институты, Кельн, Германия. 2 Зертханалық медицина кафедрасы, Каролинска институты, Стокгольм, Швеция.

Хат алмасу мекенжайы: Нилс-Горан Ларссон, Макс Планк қартаю биологиясы институты, Gleueler Straße 50a, 50931 Köln, Германия. Телефон: 49.221.47889771 Факс: 49.221.47897409 E-mail: [email protected]

Larsson, N. мақалаларын табыңыз: JCI | PubMed | Google ғалымы

Соңғы онжылдықта жинақталған дәлелдер митохондриялық дисфункция мен қартаюмен байланысты негізгі фенотиптер арасындағы себеп-салдарлық байланысты ұсынды. Соматикалық митохондриялық ДНҚ (mtDNA) мутациялары және тыныс алу тізбегі дисфункциясы қалыпты қартаюмен бірге жүреді, бірақ mtDNA мутация деңгейінің жоғарылауы прогероидты фенотиптерге ықпал ететіні туралы алғашқы тікелей эксперименттік дәлелдер mtDNA мутациясының тышқанынан алынды. Соңғы дәлелдер қартаюмен байланысты mtDNA мутацияларының көбеюі зақымның жинақталуынан емес, даму кезінде пайда болатын mtDNA репликация қателерінің клондық кеңеюіне байланысты екенін көрсетеді. Мұнда біз қартаюдың дәстүрлі митохондриялық бос радикалдар теориясының ескертулерін талқылаймыз және қартаю процесінде митохондриялардың орталық рөлінің негізінде жатқан инсулин/IGF-1 сигналын (IIS) және рапамицин жолдарының мақсатын қоса алғанда, басқа ықтимал механизмдерді атап өтеміз.

Біздің қартаюымыздың нақты себептері нашар түсініледі. Қартаю жасушалық дисфункцияға, тіндердің бұзылуына және өлімге әкелетін жинақталған зақымданудан туындаған дегенеративті процесс деп саналады. Қартаюдың бірқатар теориялары ұсынылды (1 – 5) және қартаюдың митохондриялық бос радикалдық теориясы (MFRTA) бірнеше ондаған жылдар бойы орталық орын алды (1). Бұл теорияға сәйкес, ROS жоғары химиялық реактивтілігіне байланысты әртүрлі жасушалық макромолекулалардың тотығу зақымдалуын тудыратын аэробтық метаболизмнің қажетсіз уытты жанама өнімдері болып саналады. Ішкі митохондриялық мембранада орналасқан тыныс алу тізбегі (RC) супероксидтің негізгі өндірілетін орны, электрондарды тасымалдау кезінде I және III комплекстер деңгейінде түзілетін жасушадағы мол ROS болып табылады (1-сурет). Супероксид анионы SOD көмегімен сутегі асқын тотығына айналады. Сутегі асқын тотығының өзі бос радикал болмаса да, Фентон реакциясы арқылы өтпелі металдар қатысында жоғары реактивті гидроксил радикалына айналуы мүмкін (1-сурет). Гидроксил радикалы ROS-тың ең зақымдаушы түрі болып саналады, өйткені ол жоғары реактивті және жасушадағы липидтерді, ақуыздарды және нуклеин қышқылдарын қоса алғанда, іс жүзінде әрбір молекула түріне тотығу зақымдануына әкеледі.

Тотықтырғыш фосфорлану жүйесінің схемалық моделі және РОС өндірісі. (А) АТФ ішкі митохондриялық мембранада орналасқан төрт RC кешені (CI–CIV) және ATP синтаза (CV) жүргізетін тотығу фосфорлану арқылы түзіледі. NADH және FADH-дан электронның тасымалдануы нәтижесінде бөлінетін энергия2 О2 CI, CIII және CIV арқылы протондарды (H + ) айдау үшін қолданылады. Ішкі митохондриялық мембранадағы протон градиенті ATP синтазасы арқылы АТФ өндірісін басқарады. Протон градиенті протондардың митохондриялық матрицаға ажырау ақуыздары (UCPs) арқылы қайта енуі арқылы жойылуы мүмкін, бұл тыныс алу мен АТФ синтезінің ажырауына әкеледі. (Б) ROS тотығу фосфорлануының жанама өнімі ретінде түзіледі. Супероксид жасушадағы мол ROS болып табылады және CI және CIII арқылы түзіледі. Жасушалар ROS-ты аз зиянды жанама өнімдерге айналдыратын әртүрлі антиоксиданттық ферменттерді экспрессиялау арқылы тотығу зақымдануынан қорғайды. Супероксидті анион марганец SOD көмегімен сутегі асқын тотығына айналады. Содан кейін сутегі асқын тотығы цитозол мен митохондриядағы ең көп таралған пероксидаза глутатионпероксидаза арқылы суға айналады. Сутегі асқын тотығы жасуша үшін айтарлықтай зиянды болмаса да, Фентон реакциясы арқылы өтпелі металдардың қатысуымен жоғары реактивті гидроксил радикалына (OH • ) айналуы мүмкін. CytC, цитохром C CoQ, кофермент Q10.

MFRTA теориясы бірнеше бақылауларға негізделген: (а) митохондриялық функцияның төмендеуіне байланысты митохондриялық ROS өндірісі жас ұлғайған сайын артады, (b) бірнеше ROS тазартатын ферменттердің белсенділігі жасына қарай төмендейді, (c) митохондриялық ДНҚ мутациялары (mtDNA) қартаю кезінде жинақталады және (d) соматикалық mtDNA мутациялары RC функциясын нашарлататындықтан, тұйық цикл орын алады, бұл өз кезегінде ROS өндірісінің одан әрі ұлғаюына және белоктардың, липидтердің және ДНҚ-ның жинақталған тотығу зақымдалуына әкеледі (6-8). MFRTA сәйкес, митохондриялар қартаю процесін қоздыратын тотығу стрессін күшейтуде және делдаттауда шешуші рөл атқарады.

Корреляциялық деректердің байлығы MFRTA-ны және жасына байланысты аурулардың әртүрлі түрлерінде (9-12) ROS өндірісінің жоғарылауы мен тотығу зақымдануының рөлін қолдайтынына қарамастан, соңғы деректер қартаюдың бұл моделіне күмән келтіреді. Мұнда біз митохондриялардың қартаюдағы рөлін талқылаймыз, атап айтқанда: (а) қартаюдағы қозғаушы күш ретінде mtDNA мутацияларының рөлі, (b) қартаюдағы митохондриялық ROS рөлі және (c) митохондриялық функция арасындағы байланыс. және ұзақ өмір сүруді реттейтін сигналдық жолдар.

Митохондриялар көптеген әртүрлі метаболикалық және сигналдық жолдарды реттейді, сонымен қатар бағдарламаланған жасуша өлімінде маңызды рөл атқарады. Митохондрияның негізгі қызметі - ішкі митохондриялық мембранада орналасқан төрт RC кешені (I-IV кешен) және ATP синтазасы (V кешен) арқылы жүзеге асырылатын тотығу фосфорлану процесі арқылы АТФ өндіру (1-сурет). . Митохондриялар жасушалық органеллалар арасында ерекше, өйткені оларда өздерінің генетикалық ақпараты, mtDNA, 13 белокты кодтайтын 16,5 кб қос тізбекті дөңгелек молекула, 22 трансфер РНҚ (тРНҚ) және сүтқоректілерде 2 рибосомалық РНҚ бар. 13 mtDNA-кодталған ақуыздар RC немесе ATP синтазасының барлық компоненттері болып табылады және mtDNA экспрессиясы болмаған кезде тотығу фосфорлануы бұзылады (13).

Митохондрия функциясы қартаю кезінде митохондриялық морфологиялық өзгерістердің пайда болуымен қатар төмендейтіні бұрыннан белгілі болды, мысалы, қартайған сүтқоректілердегі қалыптан тыс дөңгеленген митохондриялар (14). Тышқандардың (15), егеуқұйрықтардың (16) және адамдардың (17, 18) бауыр жасушаларында митохондриялардың саны жасына қарай азаяды, бұл mtDNA көшірме санының және митохондриялық ақуыз деңгейінің төмендеуімен бір мезгілде (19). Сонымен қатар, егеуқұйрықтардың бауыр митохондрияларында кәмелетке толмаған жануарлармен (3-4 ай) салыстырғанда (24 ай) RC сыйымдылығы 40%-ға дейін төмендейді (19). Ұқсас RC функциясының төмендеуі көкбауырда тіркелген, ал мидағы митохондриялық функция егеуқұйрықтарда жасына байланысты өзгермейтіні хабарланған жоқ (19). Сондай-ақ RC сыйымдылығы адамның бауырында, жүрегінде және қаңқа бұлшықеттерінде жасына қарай төмендейтіні туралы хабарланған (20, 21). Бұл өзгерістердің кейбіреулері қайталама болуы мүмкін, өйткені RC функциясы индукциялық, мысалы, гормондарға жауап ретінде және физикалық белсенділікке байланысты болуы мүмкін (22). Митохондриялық массаның және жалпы функцияның жалпы төмендеуінен басқа, ацилкарнитинтрансфераза мен аденин нуклеотидті транслоказаны қоса, нақты RC кешендерінің және белгілі бір ядролық кодталған митохондриялық ақуыздардың белсенділігі сүтқоректілердің жасына қарай төмендейді (23-27). I және IV кешендердің белсенділігі тышқандар мен егеуқұйрықтардың бауырында, миында, жүрегінде және бүйрегінде жасына қарай төмендейді (25 – 27), ал бір қызығы, II, III және V кешендерінің белсенділігі негізінен өзгеріссіз қалады (28). RC функциясының жасқа байланысты төмендеуіндегі осы ішінара қарама-қайшы айырмашылықтардың себептері қазіргі уақытта белгісіз және mtDNA экспрессиясының төмендеуі, сондай-ақ mtDNA мутацияларының жоғары деңгейлері ықтимал себептер ретінде ұсынылды (27). Дегенмен, жасуша түрінің құрамы қартаю органдарында, мысалы, фиброзға немесе васкуляризацияның өзгеруіне байланысты өзгеруі мүмкін екенін ескеру маңызды, сондықтан жас және қарт адамдардан тін гомогенаттарындағы митохондриялық функцияның айырмашылығын түсіндіру қиын болуы мүмкін. Қолданылатын әдістемедегі айырмашылықтар (29) және егде жастағы пациенттер когорталарына (22) сәйкес бақылауды табудағы қиындықтар сияқты қосымша факторлар салыстырудың бұл түрін одан әрі қиындатады.

Қартаю митохондриялық функцияның төмендеуімен байланысты болса да, бұл байқаудың өзі себеп-салдарлықты білдірмейді, өйткені митохондриялық функцияның жасқа байланысты өзгерістері басқа механизмдерге қайталама болуы мүмкін (30). Соңғы генетикалық модельдер mtDNA мутациялары қартаю фенотиптерін ынталандырады және RC дисфункциясын тудырады (төмендегі қосымша талқылауды қараңыз). Дегенмен, митохондриялық дисфункцияның қартаюға қосқан үлесін қарастырғанда, митохондриялық биогенездің көптеген әртүрлі деңгейлерде бір уақытта бақыланатынын атап өткен жөн. Мысалы, қалқанша безінің гормондары, эстрогендер және глюкокортикоидтар сияқты гормондар жасушалардың өсуі мен дифференциациясында маңызды рөл атқарып қана қоймайды, сонымен қатар митохондриялық биогенездің маңызды реттеушілері болып табылады (31-35). Сондықтан RC функциясының жасқа байланысты төмендеуі кем дегенде ішінара басқа жасқа байланысты өзгерістерден, мысалы, гормоналды деңгейлердің төмендеуінен немесе перифериялық инсулинге төзімділіктен туындауы мүмкін. Осы ұсыныспен келісе отырып, физикалық белсенділік және калориялық шектеу (CR) тотығу зақымдануын азайтады және митохондриялық функцияны жақсартады (36, 37).

Адамдарда mtDNA мутацияларының мөлшері жас ұлғайған сайын арта түсетіні туралы нақты дәлелдер бар, мысалы, mtDNA делециясы қарт адамның орталық жүйке жүйесінде, қаңқа бұлшықетінде және гепатоциттерде (38 – 40 ) байқалды, ал mtDNA нүктелік мутациялар қартаюда жинақталады. тоқ ішек крипттері (41). Жалпы алғанда, mtDNA мутациялары қалпына келтірілмеген ДНҚ зақымдануының салдары ретінде туындауы мүмкін, мысалы, ROS туындаған зақым немесе қалыпты mtDNA синтезі кезінде репликация қателері (42). Қартаю кезінде байқалған де-ново mtDNA мутациялары жинақталған, жөнделмеген зақымға байланысты деп болжауға болады, бірақ кейбір дәлелдер репликация қателерінің маңыздырақ кінәлі болуы мүмкін екенін көрсетеді (43-45). Адамның соматикалық жасушасында әдетте mtDNA-ның мыңдаған көшірмелері болады, ал ооцитте шамамен 105 көшірме болады. mtDNA репликациясы жасушалық циклге тәуелсіз жүреді, сондықтан белгілі бір mtDNA молекуласы жасушаның бөлінуі кезінде көп рет репликациялануы немесе мүлде болмауы мүмкін (46). Сонымен қатар, бір жасушада бірнеше генотиптің mtDNA болуы мүмкін, бұл жағдай гетероплазмия деп аталады. Патогендік мутация үшін гетероплазма жағдайында мутацияланған mtDNA деңгейлері RC дисфункциясының пайда болуын немесе болмайтынын анықтайды. Мутацияланған mtDNA RC функциясын бұзған кездегі шекті деңгей әдетте жоғары, бірақ мутация түріне де байланысты. mtDNA-ның үлкен бір реттік жойылуы мутацияланған mtDNA деңгейі шамамен 60% (47) асатын болса, RC дисфункциясын тудырады, ал кейбір патогендік митохондриялық тРНҚ мутациялары 95% жоғары деңгейде болса ғана дисфункцияны тудырады (48, 49). mtDNA-ның босаңсыған репликациясы жабайы типті және мутацияланған mtDNA молекулаларының әртүрлі тіндер арасында және тіпті бір тіннің әртүрлі жасушалары арасында біркелкі емес таралуымен митоздық сегрегацияны жасайды (50, 51). Бұл кездейсоқ сегрегация мутацияланған mtDNA абсолютті деңгейлері зардап шеккен ұлпада төмен болса да, мозаикалық RC дисфункциясын (42) тудыруы мүмкін. Митоздық сегрегация қартаю кезінде табылған mtDNA делециясы мен нүктелік мутациялардың төмен деңгейлері жеке жасушаларда жиі жиналып, мида, жүректе, қаңқа бұлшықетінде және тоқ ішекте көрінетін мозаикалық RC тапшылығын тудыратынын түсіндіреді (40, 41, 50, 52-57). ). mtDNA мутацияларының ауру тудыруы және соматикалық mtDNA мутацияларының жас ұлғайған сайын көбейетіні жиырма жылдан астам уақыт бойы белгілі болғанымен, mtDNA мутацияларының қартаюдағы рөлін растайтын эксперименттік деректер mtDNA мутаторлы тышқандардың генерациясы арқылы жақында ғана алынды.

mtDNA мутацияларының жинақталуының ерте қартаю фенотипіне әкелуі мүмкін алғашқы эксперименттік дәлелдер mtDNA мутаторлы тышқандарды жасау арқылы алынды (58, 59). mtDNA мутаторлы тышқандар mtDNA полимеразасының (PolgA mut ) түзетуді талап етпейтін каталитикалық суббірлігінің экспрессиясына әкелетін нок-ин мутация үшін гомозиготалы болып табылады.PolgA мут экспрессиясы mtDNA мутациясының үш түрлі формасының түзілуімен кең ауқымды mtDNA мутагенезін тудырады: кездейсоқ нүктелік мутациялар, үлкен жойылуы бар сызықтық молекулалар және кейбір тіндерде бақылау аймағының мультимерлері (митохондриялық геномның аймағы) бар молекулалар. құрамында кодталмаған mtDNA бар) ( 58 , 60 , 61 ). Сонымен қатар, бір есепте үлкен жойылуы бар дөңгелек mtDNA молекулаларынан тұратын mtDNA мутациясының төртінші түрі кең таралған және тіпті ерте қартаю фенотипін қоздырады (60). Дегенмен, бірқатар зерттеулер кейіннен бұл мәлімдемені жоққа шығарды (62- сілтемеде қаралды), бұл үлкен делециясы бар дөңгелек mtDNA молекулаларының өте төмен деңгейі mtDNA мутаторлы тышқандарда қандай да бір фенотиптік салдарлардың болуы екіталай екенін көрсетеді.

mtDNA мутаторлы тышқандар табиғи қартаюды еске түсіретін бірқатар фенотиптерді көрсетеді, соның ішінде кифоз, анемия, шаш түсуі, алопеция, шаштың ағаруы, есту қабілетінің жоғалуы, кардиомиопатия, құнарлылықтың төмендеуі және салмақ жоғалуы және өмір сүру ұзақтығы қысқарады. Эксперименттік дәлелдер mtDNA мутаторлы тышқандардағы mtDNA нүктелік мутацияларының жоғары саны RC кешендерінің тұрақсыздығын тудыратын аминқышқылдарының алмастырулары бар RC суббірліктерінің синтезіне әкелетінін нақты көрсетеді (63). Митохондриялардағы репликативті ДНҚ-геликазаның мутантты-доминантты нұсқасын білдіретін mtDNA жоюшы тінтуір постмитоздық тіндерде кең ауқымды mtDNA делециясының төмен деңгейінің жинақталуын көрсетеді. mtDNA жоюшы тышқандар прогрессивті RC дисфункциясын және кеш басталған митохондриялық миопатияны көрсетсе де, олар прогероидты фенотипті көрсетпейді және қалыпты өмір сүру ұзақтығына ие, осылайша mtDNA жойылуының жинақталуы және прогрессивті RC дисфункциясы қартаюды жеделдету үшін жеткіліксіз болуы мүмкін (664). ).

Жақында mtDNA мутаторлы тышқандардың прогероидты фенотипі, кем дегенде, ішінара, соматикалық дің жасушаларының эмбрионалды дисфункциясымен байланысты болды (65). Ahlqvist және әріптестер mtDNA мутаторлы тышқандардың нейрондық және гемопоэтикалық прогениторлық жасушаларының дамуына ұрықтың дамуы кезінде әсер ететінін және нейрондық дің жасушалары in vivo көптігінің азайғанын, сондай-ақ in vitro (65) өзін-өзі жаңартуды төмендететінін көрсетті. Олардың деректері mtDNA мутагенезі дің жасушаларының сапасы мен санына әсер етеді және соматикалық дің жасушаларын қалпына келтіру қабілеті мен ұзақ мерзімді қамтамасыз ету үшін маңызды болып табылатын тыныш күйді сақтауға кедергі келтіреді (2-сурет). RC дисфункциясы mtDNA мутаторлы тышқандардың постмитоздық тіндерінде байқалғанымен, ол өмірдің соңында, прогероидты фенотиптер айқын бола бастаған кезде пайда болды. Осылайша, соматикалық дің жасушаларының дисфункциясының ерте басталуы mtDNA мутаторлы тышқандардағы ерте оқиға болып табылады және маңызды ерте қартаю фенотиптерін қоздыруы мүмкін.

Қартаюдың дің жасушаларының гипотезасындағы mtDNA мутацияларының моделі. mtDNA мутаторы тышқандарының деректері даму барысында пайда болатын mtDNA мутацияларының жоғарылауы митохондриялық биоэнергетикалық мүмкіндікке, ROS өндірісіне немесе жасушаның тотығу-тотықсыздану күйіне әсер ете отырып, реттелмеген бағаналы жасуша гомеостазына және ерте қартаю фенотиптеріне ықпал етуі мүмкін екенін көрсетеді. ОКФОС, тотықтырғыш фосфорлану.

mtDNA мутаторлы тышқандардағы соматикалық мутациялардың көпшілігі даму кезінде репликация қателері ретінде пайда болады және ересек өмірдегі зақымданудың жиналуынан туындамайды (45) бағаналы жасуша гипотезасына қосымша қолдау береді. Қазіргі уақытта mtDNA мутаторлы тышқандардағы мутация жылдамдығының жоғарылауы соматикалық дің жасушаларының ерте басталған дисфункциясына қалай әкелетіні белгісіз. Антиоксидантты N-ацетилцистеинмен емдеу mtDNA мутаторлы тышқандардағы нейрондық прогенитор жасушаларының өзін-өзі жаңарту қабілетін қалпына келтіретінін байқау (65) жасушалық тотығу-тотықсыздану күйіндегі немесе ROS деңгейлеріндегі нәзік өзгерістер соматикалық дің жасушаларының қызметін реттеу үшін маңызды екенін білдіреді (65). 2-сурет). mtDNA мутаторлы тышқандар тотығу фосфорлану қабілеті қатты әсер етсе де, ROS өндірісі мен тотығу зақымдану деңгейінің жоғарылауы шамалы немесе мүлдем жоқ (59, 66). Бұл тұжырым RC функциясының төмендеуі ROS өндірісінің ұлғаюына әкелетін қатыгез цикл тұжырымдамасына қарсы келеді, бұл өз кезегінде RC функциясының одан әрі нашарлауына және ROS өндірісінің жеделдетілуіне әкелетін mtDNA мутация деңгейін жоғарылатады.

Қартаю процесінде тотығу зақымының себеп-салдар рөліне күмән тудыратын тағы бір маңызды ақпарат антиоксиданттық қорғаныс тиімділігі мен ұзақ өмір сүру арасындағы нақты корреляцияның болмауы болып табылады. MFRTA сәйкес өмір сүру ұзақтығы жасушалық және тіндік деңгейде бос радикалдардың зақымдану жылдамдығымен анықталады. Жасушалар ROS-ты зияндылығы аз жанама өнімдерге айналдыратын әртүрлі ферментативті емес және ферментативті антиоксиданттық қорғаныстарды білдіру арқылы өздерін тотығу зақымдануынан қорғайды (1-сурет). Осылайша, тотықтырғыштар мен антиоксиданттар арасындағы тепе-теңдік жасушалық функцияның бұзылуын болдырмау үшін өте маңызды. Осы тұрғыдан алғанда, жасушалық антиоксиданттық қорғанысты жоғарылату арқылы ROS деңгейін төмендету жасқа байланысты өзгерістердің дамуын бәсеңдетуі керек және сайып келгенде, өмір сүру ұзақтығының ұзаруына әкелуі керек. Күтулерден айырмашылығы, жануарлар үлгілеріндегі антиоксиданттық қорғаныс гендерінің генетикалық манипуляциялары тотығу зақымдануы мен өмір сүру ұзақтығын реттеу арасындағы нақты корреляцияны көрсетпейді (67-77). Мысалы, митохондриялық антиоксиданттық ферменттердің шамадан тыс экспрессиясы әртүрлі түрлердің өмір сүру ұзақтығын ұзартпады және тіпті кейбір жағдайларда өмір сүру ұзақтығының қысқаруына әкелді (68-72, 78). Антиоксиданттармен тағамдық қоспалар жасушалық функцияларды жақсарта алады, тотығу стрессін төмендетеді және кеміргіштердегі антиоксиданттық қорғаныстың жасқа байланысты төмендеуін кері қайтарады (79, 80), көптеген адам араласу зерттеулері диеталық антиоксидантты Е витаминімен, бета-каротинмен толықтыратынын көрсетеді. , немесе А дәрумені жасқа байланысты аурулардың алдын алуда пайдалы әсер етпейді және тіпті өлімнің жалпы өсуіне әкелуі мүмкін (81-84). Осылайша, С дәрумені және Е дәрумені сияқты антиоксиданттарды тұтынудың жоғарылауы денсаулық пен өмір сүру ұзақтығына пайдалы әсер етеді деген танымал түсініктен айырмашылығы, бұл зерттеулер антиоксиданттарды емдік құрал ретінде сақтықпен қолдану керектігін көрсетеді. Дегенмен, жануарлар мен адам зерттеулері арасындағы сәйкессіздіктер антиоксидантты емдеу уақытындағы айырмашылықтармен түсіндірілуі мүмкін екенін ескеру маңызды, өйткені кейбір адамдар зерттеулері субъектілерде клиникалық симптомдар болғаннан кейін ғана басталды. Сонымен қатар, белгілі бір антиоксиданттың тиімділігі басқа антиоксиданттардың болуына немесе белгілі бір физиологиялық жағдайларға байланысты болуы мүмкін. Әрине, митохондриялық мақсатты антиоксиданттарды қолдану антиоксиданттардың жасқа байланысты ауруларға қарсы тиімді профилактикалық немесе емдік құрал бола алатынын түсінуге бағытталған қадам болып табылады (85 сілтемеде қаралған).

Антиоксидантты қорғаныс күйіне қатысты хабарланғандай, ROS өндірісінің жылдамдығы да түрге тән өмір сүру ұзақтығымен нақты сәйкес келмейді. Мысалы, өмір сүру ұзақтығы өте әртүрлі жәндіктер, құстар және сүтқоректілер түрлері арасындағы түр аралық салыстыру митохондриялық сутегі асқын тотығы өндірісі мен ұзақ өмір сүру арасындағы оң корреляцияны болжайды, бұл ROS деңгейлерін өмір сүру ұзақтығын реттеудің анықтаушы факторы ретінде көрсетуі мүмкін (86, 87). Дегенмен, маңызды ерекшеліктер бұл ереженің жалпылығына күмән тудырады. Мысалы, жалаңаш мольді егеуқұйрықтар ең ұзақ өмір сүретін кеміргіштердің түрі болып табылады, олардың максималды өмір сүру ұзақтығы шамамен 25-30 жыл, бірақ оларда тышқандар сияқты митохондриялық ROS өндірісі бар, олардың максималды өмір сүру ұзақтығы шамамен 3-4 жыл. Сонымен қатар, жалаңаш мольді егеуқұйрықтар антиоксиданттық фермент экспрессиясы (88) тұрғысынан жасқа байланысты өзгерістерді көрсетпейді, ал олар жасына байланысты тотығу зақымдануының деңгейін жоғарылатады (89). Жалаңаш мольді егеуқұйрықтардағы нәтижелер ROS деңгейлерінің жоғарылауы тіпті құрттардың, шыбындардың және тышқандардың өмір сүру ұзақтығын ұзартуға әкелуі мүмкін (90-92) жақында жүргізілген бақылауға сәйкес келеді, бұл ROS оттегі алмасуының жай ғана қажетсіз жанама өнімдері емес, сонымен қатар олар сондай-ақ ұзақ өмір сүруге көмектесетін маңызды сигналдық молекулалар ретінде әрекет етеді (93 – 95 сілтемелері және 3-сурет). Бұл мүмкіндік ROS басқа процестермен қатар жасушалық цикл прогрессінің, жасуша сигнализациясының және апоптоздың маңызды реттеушілері болып табылатынын болжайтын соңғы зерттеулердің бірқатарымен қосымша атап өтілген (96 – 98 сілтемелерде қаралған). Осылайша, ROS физиологиялық деңгейлері жасушалық гомеостазды қолдау үшін маңызды болуы мүмкін, ал ROS өндірісінің белгілі бір деңгейден жоғары болуы жасуша физиологиясына зиянды әсер етеді. Осыған байланысты, адамның қаңқа бұлшықетіндегі ROS өндірісінің және тотығу стрессінің жаттығудан туындаған артуы инсулинге төзімділікті жақсартатынын және глюкоза метаболизмін жақсартатынын (99), осылайша ROS деңгейлерінің жоғарылауы жасты анықтаудың жалғыз факторы болмауы мүмкін екенін атап өту қызықты. байланысты функционалдық өзгерістер.

Митохондриялық функцияға және қартаюға бұзылған IIS және CR әсеріне арналған модель. Митохондриялық метаболизм IIS, TOR жолы және CR сияқты қоректік заттарды сезіну жолдары арқылы алға жылжатын ұзақ өмір сүруді қамтамасыз етуде маңызды рөл атқарады. IIS-тің бұзылуы жасушаішілік глюкозаның қол жетімділігінің төмендеуіне және нәтижесінде AMPK белсендіретін жасушалық AMP/ATP қатынасының жоғарылауына әкеледі. Өз кезегінде, AMPK PGC-1α белсендіреді және митохондриялық метаболизм мен тыныс алу жылдамдығын арттырады, соның салдарынан уақытша ROS өндірісі пайда болады. ROS деңгейлерінің уақытша жоғарылауы тазартатын ферменттердің, мысалы, SOD және каталазаның экспрессиясын белсендіреді, нәтижесінде ROS деңгейлері төмендейді, стресске төзімділік жоғарылайды және қызмет ету мерзімі ұзарады. Сонымен қатар, қазіргі нәтижелер CR-ның ұзақ өмір сүруге пайдалы әсері, кем дегенде, SIRT1 және PGC-1α белсендіруі арқылы жүзеге асырылатын жақсартылған митохондриялық функциямен делдалдық екенін көрсетеді. PGC-1α белсенділігі гликоген синтаза-киназа-3β (GSK3β) арқылы қатаң бақыланады, ол убиквитинилдену және деградация үшін бастапқы PGC-1α-ға дейін фосфорлану арқылы әрекет етеді.

Қорытындылай келе, тотығу зақымдануының және ROS өндірісінің жасқа байланысты ұлғаюы салыстырмалы түрде аз және қартаю кезінде болатын өте ауыр физиологиялық өзгерістерді түсіндіре алмайды. Осы гипотезаға сәйкес, тотығу стрессі мен ұзақ өмір сүру арасындағы нақты корреляцияның болмауы да тотығу зақымдануының жасқа байланысты ауруларда (мысалы, жүрек-қан тамырлары аурулары, нейродегенеративті аурулар, қант диабеті) және қартаюда маңызды рөл атқармайтынын көрсетеді. mtDNA мутаторлы тышқандардың эксперименттік нәтижелері соматикалық дің жасушаларындағы mtDNA мутациялары тотығу стрессін арттырмай, прогероидты фенотиптерді қоздыруы мүмкін екенін көрсетеді, осылайша биоэнергетикалық тапшылыққа әкелетін mtDNA мутациялары қартаю процесін қоздыруы мүмкін екенін көрсетеді. Сүтқоректілерде табылған mtDNA мутацияларының жалпы төмен деңгейі қалыпты қартаю процесін қоздыратыны туралы әлі нақты дәлелдер жоқ. Мұны эксперименттік түрде шешудің бір жолы mtDNA мутациясының төмендеуі олардың өмір сүру ұзақтығын ұзартатынын анықтау үшін антимутаторлы жануарлар үлгілерін жасау болады.

Бастапқы митохондриялық дисфункция қартаюға әсер еткенімен, әртүрлі жасушалық және метаболикалық өзгерістер де митохондриялық энергия өндірісіндегі немесе митохондриялық биогенездегі қайталама өзгерістерді ынталандыру арқылы қартаю процесіне ықпал етеді (3-сурет). Сондықтан, қартаюмен байланысты фенотиптер тек митохондриялық дисфункциямен ғана емес, сонымен қатар ядролық гендермен және митохондриялық метаболизмге тәуелді факторлармен реттелетін ретроградтық сигнализацияның бұзылуынан туындаған аберрантты митохондриялық биогенезбен де байланысты болды (мысалы, ATP, Ca 2+, ROS + NO, NAD, NO). /NADH) ( 100 ). Көптеген зерттеулер митохондриялық метаболизмнің қоректік заттарды сезіну жолдары мен диетаны шектеу арқылы ұзақ өмір сүруді қамтамасыз етуде маңызды екенін көрсетті (101-104). Инсулин/IGF-1 сигнализациясы (IIS) және рапамициннің (TOR) сигнал беру жолдарының мақсаты - өмір сүру ұзақтығын реттеуге байланысты қоректік заттарды сезінудің екі негізгі жолы. IIS-тің бұзылуы және TOR белсенділігінің тежелуі құрттардың, шыбындардың және сүтқоректілердің өмір сүру ұзақтығын ұзартады (101, 103, 105-110). Қоректік заттардың қолжетімділігінің төмендеуі, сонымен қатар CR деп аталады, ашытқыдан сүтқоректілерге дейінгі түрлердің өмір сүру ұзақтығын ұзартады және кеміргіштер мен приматтардың денсаулық жағдайын жақсартады (111 – 113). Ұзақ өмір сүруге CR әсері өте күрделі және көптеген органдар мен әртүрлі жолдарды қамтиды. Дегенмен, нақты механизмдер белгісіз. Мысалы, CR жануарларда жүрек-қан тамырлары ауруларының жиілігін төмендетеді және CR-ның қартаюға қарсы әсері метаболизм жылдамдығының төмендеуі және тотығу зақымдануы арқылы таралады, бұл митохондриядан алынған ROS арқылы реттелетін сигналдық жолдарды тежейді ( 114 ). Сонымен қатар, бірқатар зерттеулер тышқандар мен егеуқұйрықтардағы CR митохондриялық биогенезді және сиртуин 1 (SIRT1) белсендіруі арқылы тыныс алуды жоғарылататынын көрсетеді, бұл оның төменгі ағындық эффекторы PPARγ коактиваторы-1α (PGC-1α) одан әрі белсендіреді (115, 116 сілтемелер). , және 3-сурет). PGC-1α (117 – 119) және SIRT1 (120) митохондриялық метаболизмді және өмір сүру ұзақтығын реттеуге қатысатыны туралы дәлелдер бар (121 – 123 және 3-сурет сілтемелері). Дегенмен, PGC-1α базальды митохондриялық биогенезді реттемейтінін, керісінше жүрек, ми және қаңқа бұлшықеттері сияқты әртүрлі тіндерде белгілі бір ядролық гендердің экспрессиясын белсендіру арқылы сұраныс бойынша митохондриялық функцияны арттыруға қатысатынын атап өткен жөн (124) . Қорытындылай келе, ағымдағы нәтижелер CR-ның ұзақ өмір сүруге пайдалы әсерлері, кем дегенде, ішінара митохондриялық функцияның жақсаруымен байланысты екенін көрсетеді.

Қоректік заттарға сезімтал TOR және IIS жолдарының екеуі де құрттар мен сүтқоректілерде қартаюды реттеуде шешуші рөл атқаратын S6 киназа 1 (S6K1) рибосомалық протеиннің жалпы төменгі эффекторын белсендіретінін атап өткен жөн (110). S6K1 нокаут тышқандары жақсартылған жасқа байланысты патологияны, өмір сүру ұзақтығының ұзаруын және CR кезінде байқалғанға ұқсас ген экспрессиясының өзгерістерін көрсетеді. Бір қызығы, S6K1 жоғалуы сүтқоректілердің гомологы TOR кешенінің 1 (TORC1) (125) белсенділігін одан әрі бақылайтын AMPK белсенділігін (110) арттырады. Сонымен қатар, IIS бұзылғандығы көрсетілген C. elegans AMPK белсендіретін жасушалық AMP/ATP қатынасының жоғарылауын тудырады, бұл өз кезегінде тыныс алудың жоғарылауымен және ROS өндірісінің уақытша жоғарылауымен сипатталатын метаболикалық ығысуды тудырады, нәтижесінде өмір сүру ұзақтығы ұзарады (93). Бұл механизм құрттардан басқа басқа модельдік организмдерде қарастырылмағанымен, бұзылған IIS және CR AMPK арқылы ортақ механизмді бөліседі деп болжауға болады, онда физиологиялық деңгейде ROS денсаулықты жақсартатын метаболикалық күйді тудыратын сигналдық молекулалар ретінде әрекет етеді. митохондриялық метаболизмді индукциялау (93-сурет және 3-сурет). Осылайша, митохондриялық метаболизмнің негізгі жоғары ағынды реттеушілері болып табылатын TOR киназа және AMPK және RC өзі ұзақ өмір сүруге делдалдық шешуші рөлдерге ие болуы мүмкін (3-сурет). Дегенмен, митохондриялық дисфункцияның әртүрлі жасқа байланысты ауруларға қосқан үлесі жасушалық биоэнергетикалық тапшылықпен немесе тотығу зақымдануына және сигнализацияға әсер ететін митохондриялық ROS өндірісіндегі өзгерістермен түсіндірілетінін анықтау үшін болашақ эксперименттік зерттеулерге нақты қажеттілік бар. Сондай-ақ, ROS өндірісіне селективті түрде кедергі жасау үшін жаңа эксперименталды стратегияларды әзірлеу қажет, мысалы, жасуша сигналына әсер етпестен тотығу зақымдануын азайту. Әртүрлі жасушалық процестердегі ROS рөлі туралы негізгі түсініктің артуы ауру мен қартаюға байланысты тотығу зақымдануын азайтуға бағытталған адамның араласуын зерттеу дизайнын айтарлықтай жақсартуға мүмкіндік беруі керек.

Жақында жүргізілген бірқатар зерттеулер ауру мен қартаю кезіндегі митохондриялық дисфункция туралы түсінігімізді айтарлықтай жақсартты. Бұл зерттеулер митохондриялық функцияны өмір сүру ұзақтығын және қартаю процесін реттейтін сигналдық жолдармен байланыстырады. MFRTA негізінен теріске шығарылды және біріктіруші қартаю теориясын келісу үшін жаңа күш-жігер жұмсалды. ROS қартаю процесінің бастапқы себебі бола алмайтыны және митохондриялар тотығу зақымдануының физиологиялық деңгейіне төтеп бере алатыны анық. Керісінше, тінтуірдің генетикалық үлгілері соматикалық mtDNA мутациялары тотығу стрессін арттырмай сүтқоректілерде прогероид фенотиптерін тудыруы мүмкін екенін көрсетті. Дегенмен, mtDNA мутацияларының қалай жиналатыны және олардың қартаюға қаншалықты қатысы бар екені белгісіз, өйткені mtDNA мутациялары қалыпты қартаю тіндерінде салыстырмалы түрде төмен жалпы деңгейде болады. Көптеген зерттеулер соматикалық mtDNA мутацияларының клондық кеңеюі қартаю тіндерінде мозаикалық RC дисфункциясын тудыратынын және осылайша функцияның бұзылуына әкелетінін көрсетті. Осылайша, mtDNA мутацияларының қартаю процесіндегі рөлін түсінудегі маңызды болашақ мақсат mtDNA мутация деңгейінің төмендеуі денсаулық пен өмір сүру ұзақтығына пайдалы әсер ететінін зерттеу болып табылады. Сонымен қатар, CR-ның ұзақ өмір сүруге пайдалы әсерлері, кем дегенде, ішінара митохондриялық функцияның жақсаруымен байланысты. Сондықтан, келешекте маңызды міндеттер жасқа байланысты аурулардың басталуын кешіктірудің ықтимал құралы ретінде митохондриялық функцияны жақсарту үшін терапиялық стратегияларды әзірлеуді қамтиды.

Авторлар С.Грёнкеге қолжазбаны сыни тұрғыдан оқығаны үшін алғыс білдіреді.

Мүдделер қақтығысы: Авторлар мүдделер қақтығысы жоқ деп мәлімдеді.

Анықтамалық ақпарат: J Clin Invest. 2013123(3):951–957. doi: 10.1172/JCI64125.


4 Талқылау

α-Toc немесе жалпы Е дәрумені ең көп талқыланатын витаминдердің бірі болып табылады, өйткені көптеген оң, сондай-ақ бейтарап немесе тіпті зиянды әсерлер адам мен жануарларға арналған қосымша зерттеулерде байқалды 40-42 .

Е дәруменін толықтыру қажеттілігі туралы пікірталас салтанатты түрде эпидемиологиялық араласулар мен клиникалық зерттеулерге негізделген. Өкінішке орай, Е дәруменінің ашылғанына 100 жылдай уақыт өтсе де, біз оның барлық функцияларын, метаболизмін немесе қоректік әсерін әлі түсінбейміз. Бұл организмде, сондай-ақ жасуша ішінде α-Toc таралуының негізгі принциптерін қамтиды. Зерттелетін тағы бір тақырып - қарт жануарлардың немесе адамдардың тіндерінде α-Toc болуы. Бір қызығы, біз адамның егде жастағы бастапқы тері фибробласттарында, сондай-ақ ескі тышқандардың бауырында, миында және бүйрек гомогенаттарында α-Toc жоғарылауын байқадық (1А және 2-суреттер). Дені сау ерлер мен әйелдердің плазмасында α-Toc концентрациясының жасқа байланысты жоғарылауы байқалды 19. α-Toc концентрациясының жасқа байланысты жоғарылауының себептері түсініксіз болып қала береді. Ван дер Лу және т.б.сондай-ақ аорталық тамыр қабырғасында, бауырда және ескі егеуқұйрықтардың жүрек тіндерінде α-Toc жоғарылауын байқады және бұл нәтижелерді қартаю кезінде тотығу стрессіне қарсы тұру үшін өтемдік антиоксиданттық қорғаныс механизмімен түсіндірді 23 . α-Toc концентрациясында жасқа байланысты бейімделу пайда болады деген ұсыныс Е дәруменінің жалпы ішек сіңуі ескі егеуқұйрықтарда 43 жоғарылағанын анықтау арқылы дәлелденуі мүмкін. Е дәруменінің сіңуі аш ішекте жүреді және диетадағы майдың көптігіне байланысты 44 . α-Токтың хиломикрондар арқылы бауырға әрі қарай тасымалдануы, VLDL және LDL түзілуі және α-TTP қатысуы жақсы сипатталған 45 . Сонымен қатар, LPL арқылы липопротеидтерден бос май қышқылдарына триглицеридтердің гидролизі α-Toc босатады. Осы ферменттік ыдырағаннан кейін ғана α-Toc тіндерге сіңуі мүмкін 30 . Кейінгі жасушалық қабылдау LDL рецепторлары арқылы жүзеге асады және лизосомалық эндоцитарлы жолмен жүреді 46, 47. Бір қызығы, біз кәрі жануарлардың бүйрек тінінде LPL белок экспрессиясының айқын жоғарылауын анықтадық (5С-сурет). Бұл жоғары LPL экспрессиясы бүйректегі лизосомалық және тіндік α-Toc концентрациясының жасқа байланысты жоғарылауының бір түсіндірмесі болуы мүмкін. α-Toc-тың одан әрі жасушаішілік таралуы толық зерттелмеген. Дегенмен, жақында екі лизосомалық ақуыз анықталды және α-Toc-тың лизосомалық бөлімнен цитоплазмаға тасымалдануы үшін жауап беретін сияқты: NPC1 және NPC2 28, 29, 48. Екі тасымалдаушы да жұмыс істемейтін жағдайда, лизосомалар холестерин мен Е дәруменінің массалық жинақталуымен белгіленеді. Бір қызығы, біз фибробласттарда NPC1 ақуыз мөлшерінің азаюын байқадық, бұл α-Toc концентрациясының жоғарылауымен α-Toc-тың тікелей әсерін көрсетеді. NPC1 (Cурет 4). Сонымен бірге NPC1 және NPC2 экспрессиясы ересек және кәрі жануарлардың бүйрек тінінде төмендейді (5А және 5В-суреттер). Осы нәтижеге сәйкес ересек және кәрі жануарлардың бүйрек гомогенаттары мен лизосомаларында α-Toc жоғары концентрациясы байқалады. Бұл нәтижелер бірге NPC1-нің α-Toc гомеостазына реттеуші әсерін көрсетеді.

Біздің зерттеуімізде біз барлық үш зерттелген тіндерде α-Toc жасына байланысты жоғарылауын анықтадық, бұл мидың жасына байланысты ең жоғары өсуі. Бұл ақуызға немесе ДК мазмұнына қатысты емес (деректер көрсетілмеген). α-Токтың нейропротекторлық қасиеттері бар екені белгілі, өйткені α-Toc тапшылығы атаксия 49 сияқты неврологиялық белгілермен көрінеді. Кез келген жағдайда, бұл факт α-Toc-тың мақсатты таралуын анық көрсетеді, өйткені бауыр α-Toc таралуының негізгі органы болып табылады. Жалпы қартаю α-Toc мазмұнының жоғарылауымен бірге жүретінін тексеру үшін біз жас және кәрі адамның фибробласттарында α-Toc-байытуды сынадық. Көрсетілгендей, ескі фибробласттарда да жоғары α-Toc концентрациясы болады. Жас және егде жастағы адамның тері фибробласттарын α-Toc-пен толықтыру жас және кәрі жасушалар арасындағы кейбір айырмашылықты сақтай отырып, жасушаішілік α-Toc концентрациясының айтарлықтай жоғарылауына әкелді (Cурет 1).

Біздің негізгі мақсаттарымыздың бірі тотығу зақымдануынан ерекше қорғалуы тиіс лизосомалық мембраналар қартайған және жас жасушаларда бірдей қорғалғанын тексеру болды. Өсіру жағдайында лизосомалық мембрана α-Toc деңгейлері жас және кәрі жасушаларда салыстырмалы. Дегенмен, қоректік ортадағы α-Toc жоғары концентрациясы жас жасушалардағы сияқты ескі жасушалардың α-Toc деңгейлерін арттыра алмайды, бұл қарт жасушаларда сіңірудің шектелуін көрсетеді. Жас жасушалар тіндік культураны витаминмен толықтырғаннан кейін жалпы α-Toc деңгейлерінің күрт жоғарылауын көрсететіндіктен, лизосомалық мембраналар мен жалпы мембраналар арасындағы α-Toc концентрациясының айырмашылығы α-Toc жоғары болған кезде елеусіз болады (3A сурет).

Дегенмен, біз ересек жануарлардың бауыр лизосомаларынан басқа әртүрлі жас топтары арасында тышқанның лизосомалық α-Toc байытылуында айтарлықтай айырмашылықтарды анықтадық. Бауыр лизосомалары гомогенаттарға қарағанда 7,7 есе байыды. Рупар және т.б. аталық Wistar егеуқұйрықтарының бауырынан шыққан лизосомалық мембраналардағы α-Toc 37 есе байытылуын сипаттайды 27 . Өкінішке орай, бұл зерттеудің авторлары жануарлардың жасы туралы да, тамақтандырылған диетадағы Е дәруменінің мазмұны туралы да жазбады. Демек, біздің деректермен салыстыру шектеулі.

Қорытындылай келе, біздің нәтижелер фибробласттар мен тышқан тіндеріндегі α-Toc концентрациясының жасқа байланысты жоғарылауын көрсетеді. Екінші жағынан, α-Toc қанығуы және жасушаішілік таралуы сәйкесінше, ортадағы немесе диетадағы витаминнің концентрациясына қатты тәуелді болып көрінеді. Сонымен қатар, біз NPC1 және NPC2 лизосомалық α-Toc тасымалдау ақуыздары, сондай-ақ LPL ретінде экспрессиясында жасына байланысты айырмашылықтарды анықтадық. Бұл өзгерістер қартаю кезінде байқалған α-Toc ұлғаюына тікелей қатысуы мүмкін. Әрине, бұл деректер қартаю кезінде α-Toc рөлін түсінуге арналған кеңестер ғана. Болашақ зерттеулер ең алдымен α-Toc қабылдауға және таратуға қатысатын анағұрлым сәйкес тіндерге (қандағы LPL энтероциттерінің белсенділігіндегі NPC1 және NPC2 деңгейлерін өлшеу) қатысты болуы керек.


† Бұл авторлар бірдей үлес қосты.

Түпнұсқа авторы мен дереккөзі көрсетілген жағдайда, шектеусіз пайдалануға рұқсат беретін Creative Commons Attribution License http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ шарттары бойынша Корольдік қоғам шығарған.

Анықтамалар

2004 α-протеобактериялар арасындағы митохондриялардың геномдық филогениясы және ашытқы ядролық гендерінің негізінен эубактериялық шығу тегі. Мол. Биол. Эвол. 21, 1643-1660. (doi:10.1093/molbev/msh160) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 1997 Қартаюдың митохондриялық бос радикалдар теориясының ұсынылған нақтылауы. Биоэсселер 19, 161-166. (doi:10.1002/bies.950190211) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

1981 Адамның митохондриялық геномының реттілігі мен ұйымдастырылуы. Табиғат 290, 457-465. (doi:10.1038/290457a0) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Новик РП, Клоуз RC, Коэн СН, Куртисс Р, Датта Н, Фалков С

. 1976 Бактериялық плазмидалардың бірыңғай номенклатурасы: ұсыныс. Бактериол. Аян. 40, 168-189. (doi:10.1128/MMBR.40.1.168-189.1976) Crossref, PubMed, Google Scholar

. 1977 Тінтуір L жасушасының митохондриялық ДНҚ молекулалары жасуша циклі бойына репликация үшін кездейсоқ таңдалады. Ұяшық 11, 719-727. (doi:10.1016/0092-8674(77)90286-0) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Nijtmans LG, Henderson NS, Attardi G, Holt IJ

. 2001 Адамның ATP синтазасының суббірлігі 6 геніндегі мутациямен байланысты АТФ синтаза жинағының бұзылуы. Дж.Биол. Химия. 276, 6755-6762. (doi:10.1074/jbc.M008114200) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Маттиацци М, Виджайвергия С, Гаевски CD, DeVivo DC, Леназ Г, Видманн М, Манфреди Д.

. 2004 mtDNA T8993G (NARP) мутациясы антиоксиданттармен жақсартылатын тотығу фосфорлануының бұзылуына әкеледі. Гум. Мол. Генет. 13, 869-879. (doi:10.1093/hmg/ddh103) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2011 mtDNA сегрегациясы бүкіл адам эмбриофетальды дамуы: m.3243A>G модельдік жүйе ретінде. Гум. Мутат. 32, 116-125. (doi:10.1002/humu.21417) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Кэмпбелл Г, Кришнан КДж, Дешауэр М, Тейлор Р.У., Тернбулл ДМ

. 2014 Адамның қаңқа бұлшықетіндегі митохондриялық ДНҚ жойылуының жинақталуының негізінде жатқан механизмдерді бөлу. Гум. Мол. Генет. 23, 4612-4620. (doi:10.1093/hmg/ddu176) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2003 Адамның тоқ ішек криптінің дің жасушаларындағы митохондриялық ДНҚ мутациялары. Дж.Клин. Инвестициялау. 112, 1351-1360. (doi:10.1172/JCI19435) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Олдфорс А, Мослеми AR, Фихр IM, Холме Е, Ларссон Н.Г., Линдберг С

. 1995 Инклюзиялық дене миозитіндегі бұлшықет талшықтарындағы митохондриялық ДНҚ жойылуы. J. Нейропатол. Exp. Нейроль. 54, 581-587. (doi:10.1097/00005072-199507000-00012) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2006 Қартаюда және Паркинсон ауруында қара субстанциялық нейрондардағы митохондриялық ДНҚ жойылуының жоғары деңгейі. Нат. Генет. 38, 515-517. (doi:10.1038/ng1769) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Nido GS, Dolle C, Flones I, Tuppen HA, Alves G, Tysnes OB, Haugarvoll K, Tzoulis C

. 2018 Паркинсон ауруындағы нейрондық митохондриялық жойылулардың өте терең картасы. Нейробиол. Қартаю 63, 120-127. (doi:10.1016/j.neurobiolaging.2017.10.024) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2016 Спорадический инклюзия дене миозиті бар науқастардың жеке жасушаларында күрделі митохондриялық ДНҚ қайта құрулар. Нуклеин қышқылдары Res. 44, 5313-5329. (doi:10.1093/nar/gkw382) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2019 Бір бұлшықет талшығы деңгейінде митохондриялық ДНҚ қызмет көрсету бұзылыстарын түсіну. Нуклеин қышқылдары Res. 47, 7430-7443. (doi:10.1093/nar/gkz472) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2016 Паркинсон ауруындағы қара субстанциядағы ақаулы митохондриялық ДНҚ гомеостазы. Нат. Коммун. 7, 13548. (doi:10.1038/ncomms13548) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 1999 mtDNA-ның босаңсыған репликациясы: аурудың көрінісі үшін салдары бар модель. Ам. Дж. Хум. Генет. 64, 1158-1165. (doi:10.1086/302311) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Elson JL, Samuels DC, Turnbull DM, Chinnery PF

. 2001 Кездейсоқ жасушаішілік дрейф жасына байланысты митохондриялық ДНҚ мутацияларының клональды кеңеюін түсіндіреді. Ам. Дж. Хум. Генет. 68, 802-806. (doi:10.1086/318801) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 1989 Митохондриялық ДНҚ мутациялары және жүйке-бұлшықет ауруы. Трендтер Genet. 5, 9-13. (doi:10.1016/0168-9525(89)90005-X) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Йонеда М, Чомын А, Мартинузци А, Хурко О, Аттарди Г

. 1992 MELAS энцефаломиопатиясын тудыратын нүктелік мутация бар адам mtDNA-ның репликативті артықшылығы. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 89, 11 164-11 168. (doi:10.1073/pnas.89.23.11164) Crossref, ISI, Google Scholar

. 2014 Транскрипция қартаюда митохондриялық делециондық мутанттардың таңдау артықшылығының кілті болуы мүмкін. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 111, 2972-2977. (doi:10.1073/pnas.1314970111) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2018 mtDNA делецияларының клондық кеңеюінің жұмбағын шешу. Гендер 9, 126. (doi:10.3390/genes9030126) Crossref, ISI, Google Scholar

2018 Адамның қаңқа бұлшықетіндегі митохондриялық ДНҚ жойылуының субклеткалық шығу тегі. Анн. Нейроль. 84, 289-301. (doi:10.1002/ana.25288) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Coller HA, Khrapko K, Bodyak ND, Nekhaeva E, Herrero-Himenez P, Thilly WG

. 2001 Адам ісіктерінің гомоплазмалық митохондриялық ДНҚ мутацияларының жоғары жиілігін таңдаусыз түсіндіруге болады. Нат. Генет. 28, 147-150. (doi:10.1038/88859) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 1968 Молекулярлық деңгейде эволюциялық жылдамдық. Табиғат 217, 624-626. (doi:10.1038/217624a0) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Микель Дж, Экономос AC, Флеминг Дж, Джонсон Дж

. 1980 Жасушаның қартаюындағы митохондриялық рөлі. Exp. Геронтол. 15, 575-591. (doi:10.1016/0531-5565(80)90010-8) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Ван Д, Кройцер Д.А., Эссигман Дж.М

. 1998 Мутагендік және тотығу ДНҚ зақымдануының жөндеуі: анықталған зақымдануларды пайдаланатын зерттеулерден алынған түсініктер. Мутат. Res. 400, 99-115. (doi:10.1016/S0027-5107(98)00066-9) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2002 Ядролық және митохондриялық ДНҚ-дағы тотығу ДНҚ зақымдануын қалпына келтіру және сүтқоректілердің жасушаларындағы қартаюға байланысты кейбір өзгерістер. Еркін Радик. Биол. Мед. 32, 804-812. (doi:10.1016/S0891-5849(02)00787-6) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2014 Митохондриялық ДНҚ нүктелік мутацияларының ерте және орта жастағы клондық кеңеюі адамның қартаюы кезінде митохондриялық дисфункцияны тудырады. PLoS Genet. 10, e1004620. (doi:10.1371/journal.pgen.1004620) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Кеннеди СР, Салк Дж.Ж., Шмитт МВ, Лоеб Л.А

. 2013 Ультра сезімтал реттілік тотығу зақымдалуына сәйкес келмейтін соматикалық митохондриялық мутациялардың жасқа байланысты ұлғаюын көрсетеді. PLoS Genet. 9, e1003794. (doi:10.1371/journal.pgen.1003794) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Чжэн В, Храпко К, Коллер ХА, Тилли В.Г., Копленд ВК

. 2006 ДНҚ-полимераза γ-делдалдық қателер ретінде адамның митохондриялық нүкте мутацияларының шығу тегі. Мутат. Res. 599, 11-20. (doi:10.1016/j.mrfmmm.2005.12.012) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Kauppila TES, Kauppila JHK, Larsson NG

. 2017 Сүтқоректілердің митохондриялары және қартаюы: жаңарту. Жасуша метаб. 25, 57-71. (doi:10.1016/j.cmet.2016.09.017) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Нехаева Е, Бодяк Н.Д., Крайцберг Ю, МакГрат С.Б., Ван Орсув Н.Дж., Плужников А, Вей Дж.Ю., Вижг Дж, Храпко К.

. 2002 Клондық кеңейтілген mtDNA нүктелік мутациялар адам тіндерінің жеке жасушаларында көп кездеседі. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 99, 5521-5526. (doi:10.1073/pnas.072670199) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2009 Адамның эпителий тіндеріндегі жасушалық линияны қадағалаудың әдістемелік тәсілі. Дің жасушалары 27, 1410-1420. (doi:10.1002/stem.67) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Greaves LC, Barron MJ, Plusa S, Kirkwood TB, Mathers JC, Taylor RW, Turnbull DM

. 2010 Тыныс алу тізбегінің көптеген кешендеріндегі ақаулар адамның тоқ ішек крипттерінің қартаюында кездеседі. Exp. Геронтол. 45, 573-579. (doi:10.1016/j.exger.2010.01.013) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2008 Адамның асқазанындағы далалық қатерлі ісіктің механизмдері: мутацияланған асқазанның дің жасушаларының кеңеюі және таралуы. Гастроэнтерология 134, 500-510. (doi:10.1053/j.gastro.2007.11.035) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2011 Орнында Адамның қуық асты безінің эпителийінің бағаналы жасушаларының тағдырын бақылау базальды және люминальды жасушалардың жалпы клондық шығу тегін көрсетеді. Дж. Патхол. 225, 181-188. (doi:10.1002/path.2965) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2018 Асимметриялық дің жасушаларының тағдырының басымдылығы адамның тоқ ішек крипттеріндегі тауашалар сукцессиясының жылдамдығын шектейді. EBioMedicine 31, 166-173. (doi:10.1016/j.ebiom.2018.04.017) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2017 Локализацияланған проксимальды тауашалардағы мультипотентті базальды дің жасушалары адам қуық асты бездеріндегі бағытталған ұзақ мерзімді эпителий ағындарын қолдайды. Ұяшық өкілі. 20, 1609-1622. (doi:10.1016/j.celrep.2017.07.061) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Nooteboom M, Johnson R, Taylor RW, Wright NA, Lightowlers RN, Kirkwood TBL, Mathers JC, Turnbull DM, Greaves LC

. 2010 Жасқа байланысты митохондриялық ДНҚ мутациялары адамның тоқ ішек крипттерінде жасуша пролиферациясында және апоптозда шағын, бірақ маңызды өзгерістерге әкеледі. Қартаю жасушасы 9, 96-99. (doi:10.1111/j.1474-9726.2009.00531.x) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2005 Митохондриялық ДНҚ мутациялары, тотығу стрессі және сүтқоректілердің қартаюындағы апоптоз. Ғылым 309, 481-484. (doi:10.1126/science.1112125) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2004 Ақаулы митохондриялық ДНҚ полимеразаны білдіретін тышқандардың мерзімінен бұрын қартаюы. Табиғат 429, 417-423. (doi:10.1038/nature02517) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Вермулст М, Вангат Дж., Кудот ГК, Биелас Дж.Х., Рабинович П.С., Пролла Т.А., Лоеб Л.А.

. 2008 ДНҚ-ның жойылуы және клондық мутациялар митохондриялық мутаторлы тышқандардың ерте қартаюына әкеледі. Нат. Генет. 40, 392-394. (doi:10.1038/ng.95) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Baines HL, Turnbull DM, Greaves LC

. 2014 Адамның дің жасушаларының қартаюы: митохондриялық ДНҚ мутацияларының себеп-салдарлық рөлі бар ма? Қартаю жасушасы 13, 201-205. (doi:10.1111/acel.12199) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Fox RG, Magness S, Kujoth GC, Prolla TA, Maeda N

. 2012 Митохондриялық ДНҚ-полимеразаны өңдеуші мутация, PolgD257A, ащы ішекте діңдік-прогениторлы жасуша айналымын бұзады және артық майдың сіңуін шектейді. Ам. J. Physiol. Асқазан-ішек жолдары. Бауыр физиологиясы. 302, G914-G924. (doi:10.1152/ajpgi.00402.2011) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Norddahl GL, Pronk CJ, Wahlestedt M, Sten G, Nygren JM, Ugale A, Sigvardsson M, Bryder D

. 2011 Жинақтаушы митохондриялық ДНҚ мутациялары физиологиялық бағаналы жасушалардың қартаюынан ерекшеленетін ерте гемопоэтикалық қартаю фенотиптерін қоздырады. Жасуша дің жасушасы 8, 499-510. (doi:10.1016/j.stem.2011.03.009) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2012 Полг мутаторлы тышқандардағы прогероидтық фенотиптердің негізінде митохондриялық ДНҚ мутагенезіне соматикалық прогениторлы жасушалардың осалдығы жатыр. Жасуша метаб. 15, 100-109. (doi:10.1016/j.cmet.2011.11.012) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Su T, Turnbull DM, Greaves LC

. 2018 Митохондриялық ДНҚ мутацияларының дің жасушаларының қартаюындағы рөлі. Гендер 9, 182. (doi:10.3390/genes9040182) Crossref, ISI, Google Scholar

2018 mtDNA гетероплазма деңгейі мен көшірме саны m.3243A>G митохондриялық ауруындағы ауру ауыртпалығын көрсетеді. EMBO Mol. Мед. 10, e8262. (doi:10.15252/emmm.201708262) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Олссон С, Джонсен Е, Нильсон М, Уиландер Е, Сиванен AC, Лагерстром-Фермер М

. 2001 Митохондриялық A3243G мутациясының деңгейі қант диабеті және кереңдігі бар адамдардың эпителий жасушаларында қартаю кезінде төмендейді. Еуро. Дж. Хум. Генет. 9, 917-921. (doi:10.1038/sj.ejhg.5200742) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Рахман С, Пултон Дж, Маркингтон Д, Суомалайнен А

. 2001 MELAS синдромындағы қаннан 3243 A→G mtDNA мутациясының төмендеуі: бойлық зерттеу. Ам. Дж. Хум. Генет. 68, 238-240. (doi:10.1086/316930) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Фредериксен АЛ, Андерсен П.Н., Кивик КО, Джеппесен Т.Д., Виссинг Дж, Шварц М.

. 2006 3243A→G mtDNA мутациясының тіндерге спецификалық таралуы. Дж.мед. Генет. 43, 671-677. (doi:10.1136/jmg.2005.039339) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Рив А.К., Кришнан КДж, Элсон Дж.Л., Моррис СМ, Бендер А, Lightowlers RN, Turnbull DM

. 2008 Қара субстанциялық нейрондардағы митохондриялық ДНҚ жойылуының табиғаты. Ам. Дж. Хум. Генет. 82, 228-235. (doi:10.1016/j.ajhg.2007.09.018) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Shoffner JM, Lott MT, Voljavec AS, Soueidan SA, Costigan DA, Wallace DC

. 1989 Спонтанды Кернс-Сайре/митохондриялық ДНҚ жойылуымен байланысты созылмалы сыртқы офтальмоплегия плюс синдромы: сырғымалы репликация моделі және метаболикалық терапия. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 86, 7952-7956. (doi:10.1073/pnas.86.20.7952) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2008 Адам жасушаларында митохондриялық ДНҚ жойылуына не себеп болады? Нат. Генет. 40, 275-279. (doi:10.1038/ng.f.94) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2009 Қартаю нейрондарында митохондриялық ДНҚ делециясының қалыптасу және жинақталуының механизмдері. Гум. Мол. Генет. 18, 1028-1036. (doi:10.1093/hmg/ddn437) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Тади СК, Себастьян Р, Дахал С, Бабу РК, Чоудхари Б, Рагаван СК

. 2016 Микрогомология арқылы ұшты біріктіру митохондриялық ДНҚ зақымдануы кезінде қос тізбекті үзілістерді қалпына келтірудің негізгі медиаторы болып табылады. Мол. Биол. Ұяшық 27, 223-235.(doi:10.1091/mbc.e15-05-0260) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2010 Гомологиялық емес ДНҚ-ның соңғы қосылу жолы арқылы қос тізбекті ДНҚ үзілуін жөндеу механизмі. Анну. Аян биохимия. 79, 181-211. (doi:10.1146/annurev.biochem.052308.093131) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2019 Митохондриялық L-тізбекті синтез кезінде көшірме таңдау рекомбинациясы ДНҚ жойылуын тудырады. Нат. Коммун. 10, 759. (doi:10.1038/s41467-019-08673-5) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Nissanka N, Mincuk M, Moraes CT

. 2019 Митохондриялық ДНҚ жойылуының қалыптасу механизмдері. Трендтер Genet. 35, 235-244. (doi:10.1016/j.tig.2019.01.001) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Herbers E, Kekalainen NJ, Hangas A, Pohjoismaki JL, Goffart S

. 2019 Митохондриялық ДНҚ қызметіндегі және экспрессиясындағы тіндерге тән айырмашылықтар. Митохондрия 44, 85-92. (doi:10.1016/j.mito.2018.01.004) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Кэмпбелл Г.Р., Зиабрева I, Рив А.К., Кришнан КДж, Рейнольдс Р, Хауэлл О, Лассман Х, Тернбулл ДМ, Махад диджейлері

. 2011 Митохондриялық ДНҚ-ның жойылуы және көптеген склероздағы нейродегенерация. Анн. Нейроль. 69, 481-492. (doi:10.1002/ana.22109) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Кришнан КДж, Ратнайке Т.Е., Де Грюйтер ХЛ, Ярос Е, Тернбулл ДМ

. 2012 Митохондриялық ДНҚ жойылуы Альцгеймер ауруында байқалған биохимиялық ақауды тудырады. Нейробиол. Қартаю 33, 2210-2214. (doi:10.1016/j.neurobiolaging.2011.08.009) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2010 ALS жұлын нейрондары mtDNA генінің көшірме сандарының әртүрлі және азайғанын және mtDNA генінің жойылуының жоғарылауын көрсетеді. Мол. Нейродегенер. 5, 21. (doi:10.1186/1750-1326-5-21) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Буа Е, Джонсон Дж, Хербст А, Делонг Б, МакКензи Д, Саламат С, Айкен Дж.М.

. 2006 Митохондриялық ДНҚ-делеция мутациялары адамның қаңқа бұлшықет талшықтарында зиянды деңгейге дейін жасуша ішінде жинақталады. Ам. Дж. Хум. Генет. 79, 469-480. (doi:10.1086/507132) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Бендер А, Шварцкопф РМ, МакМиллан А, Кришнан КДж, Ридер Г, Нейман М, Элстнер М, Тернбулл ДМ, Клопсток Т

. 2008 Дофаминергиялық ортаңғы ми нейрондары митохондриялық ДНҚ жойылуының негізгі мақсаты болып табылады. Дж.Нейроль. 255, 1231-1235. (doi:10.1007/s00415-008-0892-9) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Вей Сун Н, Хинтон ДР, Кортопасси Г және Арнхайм Н

. 1992 Ересек адам миындағы белгілі бір соматикалық митохондриялық ДНҚ мутациясының мозаицизмі. Нат. Генет. 2, 318-323. (doi:10.1038/ng1292-318) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Крайцберг Ю, Кудрявцева Е, Макки AC, Геула С, Ковалл Н.У., Храпко К.

. 2006 Митохондриялық ДНҚ-ның жойылуы көп және қарт адамның қара субстанция нейрондарында функционалдық бұзылыстарды тудырады. Нат. Генет. 38, 518-520. (doi:10.1038/ng1778) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Итох К, Вайс С, Мехрейн П, Мюллер-Хокер Дж

. 1997 Паркинсон ауруының қара затындағы цитохром с оксидазасының ақаулары: иммуногистохимиялық және морфометриялық зерттеу. Mov. Бұзушылық. 12, 9-16. (doi:10.1002/mds.870120104) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 1991 Қартаю және Паркинсон ауруы: негізгі қара аймақтық селективтілік. Ми 114(Pt 5), 2283-2301. (doi:10.1093/brain/114.5.2283) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Brierley EJ, Джонсон MA, Lightowlers RN, James OF, Turnbull DM

1998 Митохондриялық ДНҚ мутацияларының адамның қартаюындағы рөлі: орталық жүйке жүйесі мен бұлшықетке салдары. Анн. Нейроль. 43, 217-223. (doi:10.1002/ana.410430212) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Диас Ф, Байона-Бафалуй депутат, Рана М, Мора М, Хао Х, Мораес CT

. 2002 Адамның митохондриялық ДНҚ-сы үлкен жойылулары бар босаңсытылған көшірме санының бақылауымен органеллаларды толық ұзындықтағы геномдарға қарағанда тезірек қайта толтырады. Нуклеин қышқылдары Res. 30, 4626-4633. (doi:10.1093/nar/gkf602) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 1999 Адамның митохондриялық ДНҚ қызмет көрсету механизмдері: негізгі реттілік пен функцияның ұзақтығының анықтаушы рөлі. Мол. Биол. Ұяшық 10, 3345-3356. (doi:10.1091/mbc.10.10.3345) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Gitschlag BL, Kirby CS, Samuels DC, Gangula RD, Mallal SA, Patel MR

. 2016 гомеостатикалық жауаптар C. elegans-тегі эгоисттік митохондриялық геном динамикасын реттейді. Жасуша метаб. 24, 91-103. (doi:10.1016/j.cmet.2016.06.008) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Дамас Дж, Карнейро Дж, Аморим А, Перейра Ф

. 2013 MitoBreak: митохондриялық ДНҚ тоқтау нүктелерінің дерекқоры. Нуклеин қышқылдары Res. 42, D1261-D1268. (doi:10.1093/nar/gkt982) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2017 mTORC1 митохондриялық интеграцияланған стресс реакциясын және митохондриялық миопатияның прогрессиясын реттейді. Жасуша метаб. 26, 419-428.e415. (doi:10.1016/j.cmet.2017.07.007) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 1996 Интактілі сүтқоректілердің жасушаларында митохондриялық ДНҚ репликациясының in situ локализациясы. J. Cell Biol. 135, 883-893. (doi:10.1083/jcb.135.4.883) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Picard M, White K, Turnbull DM

. 2013 Митохондриялық морфология, топология және қаңқа бұлшықетіндегі мембраналық өзара әрекеттесу: сандық үш өлшемді электронды микроскопиялық зерттеу. J. Appl. Физиол. 114, 161-171. (doi:10.1152/japplphysiol.01096.2012) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Мишра П, Варужанян Г, Фам А.Х., Чан Д.С

. 2015 Митохондриялық динамика қаңқа бұлшықет талшықтарының түрлерінің айрықша белгісі болып табылады және органеллярлық компартментацияны реттейді. Жасуша метаб. 22, 1033-1044. (doi:10.1016/j.cmet.2015.09.027) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Эйснер В, Ленаерс Г, Хайночки Г

. 2014 Митохондриялық біріктіру қаңқа бұлшықетінде жиі кездеседі және қозу-жиырылу байланысын қолдайды. J. Cell Biol. 205, 179-195. (doi:10.1083/jcb.201312066) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Чен Х, Вермулст М, Ван ЙЕ, Чомын А, Пролла Т.А., Маккаффери Дж.М., Чан Д.С.

. 2010 Митохондриялық синтез қаңқа бұлшықетіндегі mtDNA тұрақтылығы және mtDNA мутацияларына төзімділік үшін қажет. Ұяшық 141, 280-289. (doi:10.1016/j.cell.2010.02.026) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Кан Дж.С., Тиан Дж.Х., Пан ПЫ, Залд П, Ли С, Дэн С, Шэн Чж.

. 2008 Аксональды митохондрияларды синтафилинмен қондыру олардың қозғалғыштығын бақылайды және қысқа мерзімді жеңілдетуге әсер етеді. Ұяшық 132, 137-148. (doi:10.1016/j.cell.2007.11.024) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2004 Аксональды митохондриялық тасымалдау және потенциал өзара байланысты. J. Cell Sci. 117, 2791-2804. (doi:10.1242/jcs.01130) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2008 Аксондардағы митохондриялық мембрана потенциалы жергілікті жүйке өсу факторымен немесе семафориндік сигналмен артады. J. Neurosci. 28, 8306-8315. (doi:10.1523/JNEUROSCI.2614-08.2008) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

McWilliams TG, Prescott AR, Allen GF, Tamjar J, Munson MJ, Thomson C, Muqit MM, Ganley IG

. 2016 mito-QC in vivo митофагия мен митохондриялық архитектураны жарықтандырады. J. Cell Biol. 214, 333-345. (doi:10.1083/jcb.201603039) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Ли ХФ, Ли ХДж, Чи CS, Цай CR, Чанг ТК, Ван Си Дж.

. 2007 Пирсон синдромының неврологиялық эволюциясы: жағдай туралы есеп және әдебиеттерге шолу. Еуро. Ж. Педиатр. Нейроль. 11, 208-214. (doi:10.1016/j.ejpn.2006.12.008) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2018 Жалғыз ауқымды митохондриялық ДНҚ жойылуының негізінде жатқан патологиялық механизмдер. Анн. Нейроль. 83, 115-130. (doi:10.1002/ana.25127) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Pistilli D, di Gioia CR, D'Amati G, Sciacchitano S, Quaglione R, Quitadamo R, Casali C, Gallo P, Santorelli FM

. 2003 Кернс-Сайре синдромында жойылған митохондриялық ДНҚ-ны лазерлік түсіру микродиссекциясының көмегімен анықтау. Гум. Патол. 34, 1058-1061. (doi:10.1053/S0046-8177(03)00344-7) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

О'Лири МФН, Вайнштейн А, Картер Х.Н., Чжан Ю, Гуд Д.А.

. 2012 Апоптоз тапшылығы бар жануарлардың қаңқа бұлшықетіндегі денервациядан туындаған митохондриялық дисфункция және аутофагия. Ам. J. Physiol. Жасуша физиологиясы. 303, C447-C454. (doi:10.1152/ajpcell.00451.2011) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2019 Қаңқа бұлшықеттері атрофия немесе бағдарламаланған жасуша өлімі кезінде апоптозға ұшырамайды - минуклеарлық домен гипотезасын қайта қарастырады. Алдыңғы. Физиол. 9, 1887. (doi:10.3389/fphys.2018.01887) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2012 Спутниктік жасушалар қаңқа бұлшықетінің регенерациясы үшін өте маңызды: шеттегі ұяшық орталық кезеңді қайтарады. Даму 139, 2845. (doi:10.1242/dev.069088) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

de Laat P, Koene S, van den Heuvel LPWJ, Rodenburg RJT, Janssen MCH, Smeitink JAM

. 2012 m.3243A > G мутациясын тасымалдайтын 34 голландиялық отбасындағы қан, несеп және сілекейдегі клиникалық белгілер және гетероплазма. J. Мұрагерлік. Метаб. Dis. 35, 1059-1069. (doi:10.1007/s10545-012-9465-2) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Шанске С, Мораес CT, Ломбес А, Миранда AF, Бонилла Е, Льюис П, Уилан М.А., Эллсворт CA, ДиМауро С

. 1990 Кернс-Сейре синдромында митохондриялық ДНҚ жойылуының тіндердің кең таралуы. Неврология 40, 24. (doi:10.1212/WNL.40.1.24) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Брокингтон М, Алсанджари Н, Суини М.Г., Морган-Хьюз Джа, Скаравилли Ф, Хардинг А.Е.

. 1995 Митохондриялық ДНҚ-ның жойылуымен немесе қайталануымен байланысты Кирнс-Сайре синдромы: молекулалық-генетикалық және патологиялық зерттеу. Дж.Нейроль. Ғылым. 131, 78-87. (doi:10.1016/0022-510X(95)00091-F) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Чен Си, Винсент А.Э., Блэйн А.П., Смит А.Л., Тернбулл ДМ, Рив А.К.

. 2020 Өлгеннен кейінгі адам тіндерін пайдалана отырып, бір қара субстанциялы нейрондардағы митохондриялық биогенез ақауларын зерттеу. Нейробиол. Dis. 134, 104631. (doi:10.1016/j.nbd.2019.104631) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2019 Митохондриялық мутациялар мен бір жасушалы геномика арқылы адамдардағы ұрпақты іздеу. Ұяшық 176, 1325-1339.e1322. (doi:10.1016/j.cell.2019.01.022) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2018 In vitro және in vivo адамның митохондриялық ДНҚ жойылуының артықшылықты күшейтуі. Ғылым. Реп. 8, 1799. (doi:10.1038/s41598-018-20064-2) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Лин ЮФ, Шульц А.М., Пеллегрино МВ, Лу Ю, Шахам С, Хейнс СМ

. 2016 Митохондриялық ашылмаған ақуыз реакциясы арқылы зиянды митохондриялық геномды сақтау және тарату. Табиғат 533, 416-419. (doi:10.1038/nature17989) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Конрад А, Томпсон О, Уотерстон Р.Х., Моерман Д.Г., Кейтли П.Д., Бергторссон У, Катжу В.

. 2017 Митохондриялық мутация жылдамдығы, спектрі және гетероплазмасы Caenorhabditis elegans популяция мөлшерінің әр түрлі спонтанды мутация жинақтау желілері. Мол. Биол. Эвол. 34, 1319-1334. PubMed, ISI, Google Scholar

Лакшманан Л.Н., Ее З, Нг ЛФ, Гунаван Р, Халлиуэлл Б, Грубер Дж.

. 2018 Митохондриялық ДНҚ жойылуының клондық кеңеюі ұзақ өмір сүретін жануарлардағы қартаюдың жеке механизмі болып табылады. Қартаю жасушасы 17, e12814. (doi:10.1111/acel.12814) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2016 Стохастикалық, бақыланатын, гетероплазмалық mtDNA популяцияларындағы жасушадан жасушаға өзгергіштік эволюциясы. Ам. Дж. Хум. Генет. 99, 1150-1162. (doi:10.1016/j.ajhg.2016.09.016) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Henderson DA, Boys RJ, Krishnan KJ, Lawless C, Wilkinson DJ

. 2009 Байезиандық эмуляция және калибрлеу стохастикалық компьютерлік моделінің митохондриялық ДНҚ жойылуының негізгі қара нейрондардағы. Дж. Ам. Стат. доц. 104, 76-87. (doi:10.1198/jasa.2009.0005) Crossref, ISI, Google Scholar

Boys RJ, Wilkinson DJ, Kirkwood TBL

. 2008 Дискретті бақыланатын стохастикалық кинетикалық модель үшін Байесиялық қорытынды. Стат. Есептеу. 18, 125-135. (doi:10.1007/s11222-007-9043-x) Crossref, ISI, Google Scholar

. 2011 Монте-Карло Марков тізбегінің бөлшектерін пайдаланатын стохастикалық биохимиялық желі модельдері үшін Байес параметрінің қорытындысы. Интерфейс фокусы 1, 807-820. (doi:10.1098/rsfs.2011.0047) Сілтеме, ISI, Google Scholar

. 2009 Гетерогенді биологиялық жүйелердің сандық сипаттамасы үшін стохастикалық модельдеу. Нат. Аян Генет. 10, 122-133. (doi:10.1038/nrg2509) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2003 Гиббс таңдауын пайдалана отырып, Байес графикалық модельдерін талдауға арналған бағдарлама. Бөлінген статистикалық есептеулер бойынша 3-ші халықаралық семинар материалдары (DSC 2003) 124(125.10), 1-10. Google ғалымы

2017 Stan: ықтималдық бағдарламалау тілі. Дж. Стат. Бағдарламалық жасақтама. 76, 32. (doi:10.18637/jss.v076.i01) Crossref, ISI, Google Scholar

Таваре С, Балдинг диджейі, Гриффитс RC, Доннелли П

. 1997 ДНҚ тізбегі деректерінен коалесценция уақытын шығару. Генетика 145, 505-518. PubMed, ISI, Google Scholar


Ауру мен қартаюдағы митохондриялық ДНҚ мутациялары

Кішкентай сүтқоректілердің митохондриялық ДНҚ-сы (mtDNA) өте гендік тығыз және тотығу фосфорлану үшін маңызды факторларды кодтайды. mtDNA мутациялары адамның әртүрлі митохондриялық ауруларын тудырады және жасына байланысты аурулар мен қартаюға қатты әсер етеді. Соңғы екі онжылдықта адам патологиясындағы mtDNA мутацияларының рөлін түсінуімізде айтарлықтай прогреске қол жеткізілді, бірақ митохондриялық генетикадағы маңызды механизмдерді молекулалық деңгейде түсіндіру қажет. Бұған қоса, монтаждалған дәлелдер mtDNA мутацияларының көпшілігі жинақталған зақымдану арқылы емес, репликация қателері арқылы жасалуы мүмкін екенін көрсетеді.

MtDNA шығу тегі

Митохондриялық тотығу фосфорлану жүйесі ядролық және митохондриялық ДНҚ (mtDNA)-кодталған суббірліктерге тәуелділігімен таң қалдырады (Фалкенберг және т.б., 2007). Екі түрлі геномның қатысуы ATP синтезіне жасушалық сұраныстарға жауап ретінде ген экспрессиясын үйлестіру үшін күрделі реттеу процестеріне сұранысты тудырады (Фалкенберг және т.б., 2007). Митохондриялар α-протобактериялармен байланысты, ал эукариоттық жасуша шамамен екі миллиард жыл бұрын α-протобактериялар мен архебактерияларға қатысты көне жасушалар арасындағы біріктіру оқиғасының қандай да бір түрі арқылы пайда болды (Янг және басқалар, 1985 Ланг және басқалар, 1997 Андерссон және басқалар. ., 1998). Филогенетикалық салыстырулар mtDNA-ның болуы мен функционалды тыныс алу тізбегі арасында әрқашан косегрегация бар екенін көрсетті (Burger et al., 2003 Wallace, 2007). Ядроға mtDNA фрагменттерінің үздіксіз қозғалысы бар (Торснесс және Фокс, 1990) және эволюция кезінде көптеген тыныс алу тізбегі суббірліктеріне арналған гендер ядроға ауыстырылды (Бургер және басқалар, 2003 Уоллес, 2007). Алайда цитохромға арналған гендер б және цитохром в оксидаза I суббірлігі әлі күнге дейін зерттелген көптеген ағзалардың mtDNA-да сақталады (Уоллес, 2007). Бұл гендердің mtDNA-ға локализациялануының себебі ген өнімдерінің гидрофобтылығы болуы мүмкін, егер ген ядроға ауыстырылса, митохондриялық импортты болдырмайды. 750-1000 протеиннен тұратын ашытқы митохондриялық протеомының шамамен 25% mtDNA-ның сақталуына және экспрессиясына арналған (Sickmann et al., 2003). Бұл бірнеше mtDNA-кодталған протеиндерді экспрессиялау үшін ~200-250 ядромен кодталған протеин қажет дегенді білдіреді және жалғыз себеп белгілі бір ген өнімдерінің гидрофобтылығы болса, эволюция барысында бұл қымбат құрылымның неліктен сақталғаны түсініксіз. Қызықты балама гипотеза mtDNA реттеуші мақсатта сақталғанын және тотығу фосфорлану жүйесінің биогенезі тыныс алу тізбегі суббірліктер мен mtDNA арасындағы тікелей өзара әрекеттесуді талап етеді (Аллен, 2003).

Сүтқоректілердің mtDNA транскрипциясы және репликациясы

Сүтқоректілердің mtDNA-сы 13 ақуызды кодтайды, олардың барлығы тотығу фосфорлану жүйесінің суббірлігі және 22 тРНҚ және 2 рибосомалық РНҚ (рРНҚ 1-сурет). mtDNA транскрипциясы полицистронды болып табылады және әрбір тізбектегі бір негізгі промотордан, жеңіл тізбекті промотордан (LSP) және ауыр тізбекті промотордан (HSP) басталады. рРНҚ гендерінің транскрипциясына арналған екінші HSP бар екендігі туралы хабарланды (Montoya et al., 1983 Martin et al., 2005), алайда, оның бар-жоғы күмәнді, өйткені бұл болжамды промотордың транскрипциясын in vitro қалпына келтіру мүмкін емес. базальды транскрипция механизмінің белгілі компоненттерімен (Литонин және т.б., 2010). rRNAs тұрақты күй деңгейлері төменгі ағындағы mRNAs деңгейлерінен әлдеқайда жоғары, бірақ бұл, негізінен, бір HSP полицистрондық транскрипциясымен үйлесімді, өйткені рРНҚ-лар рибосомаларға енгізілген, сондықтан төменгі ағынға қарағанда әлдеқайда тұрақты болуы мүмкін. мРНҚ.

mtDNA транскрипциясын инициациялау үшін қажетті базальды механизм толығымен in vitro қалпына келтірілді және үш ақуыздың жиынтығынан тұрады: митохондриялық РНҚ полимераза (POLRMT), митохондриялық транскрипция факторы B2 (TFB2M) және митохондриялық транскрипция факторы A (alTFAM Falkenberg). , 2002). Бір қызығы, POLRMT бактериофагтық РНҚ полимеразаларымен тығыз байланысты (Shutt және Gray, 2006a) және оған қосымша транскрипцияны аудармаға байланыстыруда рөлі болуы мүмкін үлкен N-терминал кеңейтімін қамтиды (Rodeheffer және Shadel, 2003). Сүтқоректілердің жасушаларындағы TFB1M және TFB2M паралогтары бактерияларда, архебактерияларда және эукариоттарда (митохондрия мен ядрода) болатын диметил аденозин метилтрансферазаларының жоғары сақталған отбасына жатады (Фалкенберг және т.б., 2002), онда олар екі консервенциялы екі консервенциялы. адениндер рРНҚ кіші суббірлігінің 3′ соңындағы діңгек-ілмек құрылымында (Shutt and Grey, 2006b). Бастапқыда TFB1M митохондриялық транскрипцияда рөл атқаратыны туралы хабарланды (Фалкенберг және басқалар, 2002 McCulloch және Shadel, 2003), бірақ шартты тінтуірдің нокаут үлгісі оның орнына оның кіші суббірлігінің тұтастығы үшін қажетті маңызды рРНҚ метилтрансферазасы екенін көрсетті. митохондриялық рибосома (Методиев және т.б., 2009). TFB1M шартты нокаут тышқандары аударманы айтарлықтай бұзған және митохондриялық транскрипцияны белсендіре алады, бұл TFB1M және TFB2M арасында функционалдық артықшылық жоқ сияқты көрінеді (Методиев және басқалар, 2009). Биохимиялық зерттеулер одан әрі TFB2M транскрипция үшін маңызды деген қорытындыны қолдайды, өйткені ол транскрипцияны бастау үшін қажетті POLRMT каталитикалық сайтының құрамдас бөлігі болып табылады (Sologub және басқалар, 2009 Litonin және басқалар, 2010).

TFAM тек транскрипция факторы ғана емес, сонымен қатар mtDNA орау ақуызы ретінде де қызмет етеді (Ларссон және басқалар, 1998 Ekstrand және басқалар, 2004). Ол жоғары ұтқырлық тобына жататын домен белоктарына жатады (Париси және Клейтон, 1991) және ДНҚ-ны орап, бүгіп, жинақтай алады (Фишер және басқалар, 1992 Кауфман және басқалар, 2007). Тінтуір тіндерінде шамамен бір TFAM молекуласы/10–20 bp mtDNA бар (Ekstrand және т.б., 2004 Pellegrini және т.б., 2009) және иммунофлуоресценция эксперименттері TFAM мен mtDNA арасындағы тамаша коллокализацияны көрсетеді (Гарридо және т.б., 2003), осылайша TFAM in vivo mtDNA-ны толығымен жабады деп дәлелдейді. Тінтуірдегі генетикалық эксперименттер in vivo mtDNA деңгейлері TFAM деңгейлеріне сәйкес реттелетінін көрсетеді (Ekstrand және т.б., 2004).Сүтқоректілердің соматикалық жасушасында мыңдаған mtDNA көшірмелері бар және бұл геномдар нуклеоидтар деп аталатын mtDNA ақуыз агрегаттарына оралған (Satoh and Kuroiwa, 1991 Kaufman et al., 2007 Bogenhagen et al., 2008). Бүршік ашытқыларында ақуыздардың көп саны биохимиялық эксперименттердің комбинациясы негізінде нуклеоидтың құрамдас бөліктері ретінде анықталды, бұл зерттелетін протеиннің mtDNA-мен айқаспалы және/немесе тазартылуы мүмкін екенін көрсетеді және генетикалық эксперименттер: зерттелетін ақуызды кодтайтын ген mtDNA-ны қолдау үшін өте маңызды (Чен және басқалар, 2005). Бұл тұжырымдама қарапайым емес, өйткені ақуыз mtDNA-мен әрекеттесе алады және mtDNA-ны орау және ұйымдастыру рөлінсіз mtDNA-ны қолдау үшін қажет болуы мүмкін. Біз нуклеоидтың анықтамасы mtDNA-ны орау және ұйымдастырудағы ақуыз компоненттерінің рөліне назар аударуды және құрылымдық нуклеоидты ақуыздар келесі критерийлерге сәйкес келуін ұсынамыз: (а) ақуыз mtDNA-мен әрекеттесуі керек (копурификация немесе кросс-байланыс) (b) ақуыздың ДНҚ қаптамасына сәйкес келетін ішкі биофизикалық қасиеттері болуы керек (c) ақуыз mtDNA-ны жабу үшін жеткілікті мөлшерде болуы керек (d) ақуыз жоғары ажыратымдылықтағы микроскопияда mtDNA-мен колокализациялануы керек және (e) ақуыз маңызды болуы керек. mtDNA-ның in vivo сақталуы. Қазіргі уақытта TFAM осы критерийлердің барлығына сәйкес келетін сүтқоректілердің жалғыз ақуызы болып табылады. Нуклеоид құрылымын анықтау митохондриялық генетикадағы өте іргелі мәселе болып табылады және болашақ зерттеулерге анық кепілдік беріледі. Конфокальды микроскопиялық эксперименттер (Legros және т.б., 2004) әрбір нуклеоидта екіден сегізге дейін mtDNA молекулалары бар екенін көрсетті. Бұл әрбір нуклеоидта бір ғана mtDNA генотипі бар ма немесе бір нуклеоидта мутант пен жабайы типтегі mtDNA қоспасы болуы мүмкін бе деген қызықты сұрақ туындайды. Бұл мәселені түсіну «МтДНҚ-ның аналық тұқым қуалау принциптері» бөлімінде талқыланғандай, митоздық сегрегация және mtDNA аналық тасымалдау принциптері туралы жаңа түсінік береді. Сүтқоректілер жасушаларындағы нуклеоидтың болжалды өлшемі ~250 нм, бұл конфокальды микроскопияның рұқсат ету шегінде. 250 нм нуклеоидтардың шынайы өлшемі екенін және өлшемі қаншалықты біркелкі екенін анықтау үшін жоғары ажыратымдылықтағы оптикалық микроскопияның жаңа әдістерін қолдану маңызды. Сүтқоректілердің жасушаларындағы нуклеоидтардың митохондриялық матрицада бос болуы немесе ішкі митохондриялық мембранаға бекінуі қазіргі уақытта белгісіз. Тағы бір іргелі сұрақ - барлық нуклеоидтардың бірдей ақуыздық құрамы бар ма және mtDNA транскрипциясы және/немесе репликациясы үшін белгілі бір нуклеоид қалай таңдалады. Сондықтан нуклеоидты болашақ зерттеулер сүтқоректілердің митохондриялық биологиясы туралы өте іргелі түсініктер береді.

Базальды транскрипцияны бастау механизмін реттеу туралы біздің түсінігіміз интрамитохондриялық изоформалары, мысалы, ядролық гормон рецепторлары, орфан рецепторлары және басқа да транскрипция факторлары (Шутт) болуы ұсынылатын ядролық транскрипция реттегіштерінің ұзақ тізімі бар екеніне қарамастан өте шектеулі. және Шадель, 2010). Митохондриялық транскрипцияны тоқтату факторлары (MTERFs) тек қана митохондрияларға локализацияланған және осы отбасының бірінші сипатталған мүшесі - MTERF1, ол шамамен 20 жыл бойы рРНҚ өндірісін күшейту үшін транскрипцияның тоқтатылуына қатысты (Крусе және басқалар, 1989 Якубовская және басқалар). т.б., 2010) және транскрипцияның бастамасында (Мартин және басқалар, 2005). MTERF2 және MTERF3 паралогтары транскрипцияны бастауды реттеуде рөлдерге ие (Park et al., 2007 Wenz et al., 2009a). MTERF1 (Якубовская және т.б., 2010) және MTERF3 (Spåhr және т.б., 2010) атомдық құрылымдары күтпеген жерден бұл белоктардың өте ұқсас екенін және жаңа нуклеин қышқылын байланыстыратын қатпардың, MTERF мотивінің қайталанатын модульдерін қамтитынын көрсетті.

mtDNA репликациясы ауыр және жеңіл тізбекті репликацияның бастауларында mtDNA репликациясын бастау үшін қажет қысқа РНҚ праймерлерін құрайтын POLRMT-ке тәуелді (OХ және ОЛ Clayton, 1991 Fusé et al., 2010). mtDNA репликациясына қажетті минималды реплисома mtDNA полимеразасынан (Pol-γ Falkenberg және Larsson, 2009 Lee et al., 2009), жарқыраған ДНҚ геликазынан (Spelbrink және т.б., 2001) және митохондриялық бір тізбекті ДНҚ-дан тұрады. –байланыстырушы ақуыз (Falkenberg және т.б., 2007). Pol-γ үшін атомдық құрылым жақында шешілді және кешеннің гетеротримерлі екенін және бір Pol-γ A және екі Pol-γ B бөлімшелерінен тұратынын көрсетті (Carrodeguas және т.б., 2001 Lee et al., 2009). mtDNA репликациясының режимі қарама-қайшы, өйткені екі бәсекелес модель: тізбекті-ассиметриялық (Clayton, 1982 Brown және т. 2006). Жіптік-ассиметриялық модельге сәйкес, алдыңғы қатарлы репликация артта қалған жіп репликациясы басталғанға дейін үштен екісі аяқталады (Clayton, 1982 Brown et al., 2005). Керісінше, тізбекті біріктірілген модель жетекші және артта қалған жолдардың репликациясы синхронды екенін дәлелдейді (Холт және т.б., 2000 Yasukawa және т.б., 2006). Біз бұрын осы модельдер туралы егжей-тегжейлі талқылауды ұсынған болатынбыз (Falkenberg et al., 2007 Larsson, 2010), және мұнда тек бірнеше түсініктемелер жасалады. Бір үлкен делециясы бар mtDNA молекулаларының жоғары деңгейі бар көптеген пациенттер туралы хабарланған. Жою орны пациенттер арасында жиі өзгереді, бірақ жойылған mtDNA молекуласы әрқашан O сақтайды.Х, ОЛ, және LSP, осылайша бұл тізбектердің mtDNA репликациясы үшін маңызды екенін дәлелдейді (Moraes et al., 1991). Сондықтан mtDNA репликациясының кез келген жарамды моделі mtDNA репликациясындағы осы реттеуші реттілік элементтерінің рөлін түсіндіруі керек. Соңғы деректер көрсеткендей, POLRMT ОЛ және осы сайтта артта қалған mtDNA синтезін бастау үшін праймерді қамтамасыз етеді (Fusté және т.б., 2010). Сүтқоректілердің митохондрияларындағы mtDNA репликациясының режимін одан әрі нақтылау үшін биохимиялық және генетикалық тәсілдердің үйлесімі қажет болады.

MtDNA-ның патогенді мутациялары көбінесе гетероплазмалық болып табылады

Патогендік mtDNA мутациялары алғаш рет адам пациенттерінде шамамен 20 жыл бұрын хабарланған (Holt және басқалар, 1988 Wallace және басқалар, 1988 Zeviani және басқалар, 1988). Бұл ашылулар митохондриялық ауруларды жіктеу үшін генетикалық негізге әкелетін және митохондриялық генетика туралы жаңа түсініктерді ашатын маңызды жетістіктер болды. Патогендік mtDNA мутацияларының үлкен саны белгілі және оқырманға байланысты клиникалық фенотиптер туралы арнайы шолуларға сілтеме жасалады (Ларссон және Клейтон, 1995 Munnich және Rustin, 2001 Zeviani және Di Donato, 2004).

Патогендік mtDNA мутациялары бар пациенттерде көбінесе жабайы типтегі және мутацияланған молекулалардың қоспасы болады, бұл гетероплазмия деп аталатын жағдай. Мутация жүктемесі бір отбасының мүшелері арасында және белгілі бір тіндердің әртүрлі жасушаларында әртүрлі болуы мүмкін. Мутацияланған mtDNA-ның бұл біркелкі таралуы зардап шеккен тіндерде мозаикалық тыныс алу тізбегінің жетіспеушілігіне әкеледі. Бұл мозаика аурудың патофизиологиясында маңызды детерминант болуы мүмкін, бірақ жануарлардың бірнеше сәйкес үлгілері бар (1-кесте), сондықтан механизмдер нашар түсініледі. Эксперименттік зерттеуде ми қыртысының пирамидалық нейрондарында мозаикалық тыныс алу тізбегі тапшылығы бар тышқан химералары жасалды (Dufour және т.б., 2008). Бұл тышқандарда тыныс алу тізбегі жетіспейтін нейрондардың үлесі >20% болса, клиникалық симптомдар дамыды, ал ақаулық >60-80% ақаулы нейрондар болса, өлімге әкелді (Dufour және т.б., 2008). Бір қызығы, тыныс алу тізбегі жетіспейтін нейрондар қалыпты тыныс алу тізбегі функциясы бар көрші нейрондардың өлімін тудыратын транснейрондық дегенерация құбылысы да байқалды (Dufour және т.б., 2008).

Соматикалық тіндерде мутацияланған mtDNA сегрегациясы

Соматикалық тіндердегі гетероплазмалық mtDNA мутацияларының митоздық сегрегациясы және mtDNA-ның аналық берілу принциптері (бөгеу құбылысы және тазарту таңдауы) сүтқоректілердің митохондриялық генетикасының іргетастары болып табылады. Өкінішке орай, бұл құбылыстар іргелі маңыздылығына қарамастан жасушалық биологиялық деңгейде нашар түсініледі. Бұл процестерді молекулярлық түсінудің жоғарылауы аурудың патофизиологиясын жаңа түсінуге әкеледі және сонымен қатар митохондриялық ауруы бар отбасылардағы генетикалық кеңес беруді жақсартады.

mtDNA репликациясы жасушалық циклмен байланысты емес және белгілі бір mtDNA молекуласы жасушаның бөлінуі кезінде көп рет қайталануы мүмкін немесе мүлдем қайталанбауы мүмкін (Богенгаген және Клейтон, 1977). Репликацияның бұл режимі бір мутациялық оқиғаның клондық түрде кеңеюіне немесе жасушаның бөлінуіне қарай жоғалуына мүмкіндік береді (2-сурет). Дифференциалданған тіндердегі mtDNA айналымы жан-жақты зерттелмеген және егеуқұйрықтардың миында және басқа тіндерде жартылай шығарылу кезеңі ~14 d болды (Menzies and Gold, 1971). Осылайша, барлық тіндерде mtDNA-ның үздіксіз репликациясы болуы мүмкін, бұл mtDNA мутацияларының сегрегациясын постмитоздық жасушаларда да мүмкін етеді. Гетероплазмалық mtDNA мутациялары мутация түріне және зақымдалған тіннің түріне байланысты өзгеретін белгілі бір шекті мәннен жоғары болған жағдайда ғана тыныс алу тізбегінің дисфункциясын тудырады (2-сурет). Патогендік mtDNA мутацияларының митоздық сегрегациясы негізінен кездейсоқ процесс және тез бөлінетін жасушаларда жоғары мутация деңгейлері таңдалуы мүмкін деп әдетте болжанады. Дегенмен, mtDNA-дағы бейтарап болып көрінетін полиморфизмдер белгілі бір тіндерде бағытталған таңдаудан өтуі мүмкін екендігі туралы есептер бар (Дженут және басқалар, 1997 Battersby және Shoubridge, 2001 Jokinen et al., 2010).

Митохондриялар үздіксіз синтез мен бөлінуден өтетін динамикалық желіні құрайды (Детмер және Чан, 2007 Hoppins және т.б., 2007). Бұл процестер жасушадағы митохондриялық желінің гендік өнім мазмұнының араласуын қамтамасыз етеді және функцияны сақтау үшін қажет, мысалы, блокталған синтез mtDNA жоғалуына әкеледі (Чен және Чан, 2010). Тыныс алу тізбегінің жетіспеушілігі жасуша желілерінде және тінтуір тіндерінде митохондриялық желінің фрагментациясына әкеледі (Duvezin-Caubet және т.б., 2006). Автофагоцитоздың қалыпты эритроциттердің дифференциациясы кезінде митохондрияларды жою үшін in vivo маңызды рөлі бар (Sandoval және т.б., 2008). Сүтқоректілердің жасушалық линияларын зерттеу жасөспірімдерде басталған Паркинсон ауруында мутацияланған E3-убикуитин лигазасы Паркин аутофагоцитоз арқылы деградацияға ықпал ету үшін дисфункционалды митохондрияларға ауысатынын көрсетті (Narendra және т.б., 2008, 2009, 2010, 2010). . Сүтқоректілерде осы митохондриялық сапаны бақылау механизмінің бар екендігінің дәлелі қазіргі уақытта өте күшті митохондриялық токсиндерді қолданумен бірге трансформацияланған жасуша линияларында Паркиннің мәжбүрлі экспрессиясына негізделген (Нарендра және басқалар, 2008, 2009, 2010 Суэн және басқалар ., 2010). Митохондриялық ауруы бар адам пациенттері жиі тыныс алу тізбегі функциясының нашарлауына ие және уақыт өте келе мутацияланған mtDNA жинақталуы мүмкін (Ларссон және басқалар, 1990), осылайша ұсынылған митохондриялық сапаны бақылау механизмінің тиімділігіне күмән келтіреді. Жасуша линияларында байқалатын митохондриялық сапаны бақылау механизмі in vivo сүтқоректілерге қатысты екенін тексерудің анық қажеттілігі бар.

MtDNA аналық тұқым қуалау принциптері

Сүтқоректілердің mtDNA-сының аналық берілуі 35 жыл бойы танылды (Hutchison және басқалар, 1974 Giles және басқалар, 1980). Сиырларда mtDNA генотипінің бірнеше ұрпақта толығымен ауысуы мүмкін екендігі байқалған кезде бұл таңқаларлық болды (Olivo және т.б., 1983). Ұқсас жылдам сегрегация көп ұзамай гетероплазмалық патогенді mtDNA мутацияларын тарататын көптеген адам тұқымдарында байқалды (Ларссон және басқалар, 1992). Эмбриондарды тәжірибелік манипуляциялау арқылы жасалған екі түрлі тінтуірдің штаммдарының mtDNA-сы бар гетероплазмалық тышқандар mtDNA-ның ұқсас жылдам, кездейсоқ, ұрық сызықты сегрегациясын көрсетті (Дженут және басқалар, 1996). Бұл сегрегация құбылысы аналық ұрық сызығындағы бөгет механизміне жатады, соның арқасында алғашқы жыныс жасушасындағы барлық mtDNA көшірмелерінің аз ғана бөлігі ооцитке беріледі. Бірнеше зерттеулер mtDNA берілісіндегі кедергі аналық ұрық сызығының әртүрлі кезеңдерінде болатынын ұсынатын қарама-қайшы нәтижелер берді және нәтижелер бастапқы ұрық жасушаларында mtDNA көшірме санының қатарлас азаюы бар-жоғы туралы қайшы келеді (Cao және т.б., 2007, 2009). Cree et al., 2008 Wai et al., 2008 Samuels et al., 2010).

МтДНҚ мутацияларының тышқанның аналық ұрық сызығы арқылы берілуі бейтарап емес, бірақ зиянды mtDNA мутацияларына қарсы күшті тазартатын таңдау бар (Фан және басқалар, 2008 Стюарт және басқалар, 2008b). mtDNA мутаторлы тінтуір mtDNA-да алынған нүктелік мутациялардың жоғары деңгейлерінің жинақталуына әкелетін жетіспейтін түзету қабілеті бар Pol-γ каталитикалық суббірлігін көрсетеді (Трифунович және т.б., 2004). mtDNA мутаторы тінтуірінде пайда болған нүктелік мутациялардың кездейсоқ кездейсоқ жиынтығының аналық берілуі (Трифунович және т.б., 2004) амин қышқылын алмастыратын мутацияларға қарсы күшті таңдауды көрсетеді, ал tRNA немесе rRNA кодтау гендеріне әсер ететін мутациялар жақсырақ төзімді (Стюарт және басқалар. , 2008a,b). Бір таңқаларлығы, mtDNA мутатор тінтуірінің ұрпақтарында болатын мутациялар спектрі адам популяцияларында байқалатын табиғи түрде кездесетін мутациялар спектріне айқын ұқсастықтарға ие (Стюарт және басқалар, 2008a,b). Бұл нәтижелер адамдардағы mtDNA мутацияларының табиғи спектрін аналық ұрық сызығындағы тазарту таңдауына ұшыраған mtDNA репликациясының қателерімен түсіндіруге болатынын көрсетеді. Таңдауды тазартудың молекулалық механизмі түсінілмейді. Ресми түрде мұндай таңдау әртүрлі деңгейлерде болуы мүмкін (3-сурет). mtDNA деңгейінде таңдау механизмін елестету оңай емес, өйткені ол мутантты геноммен кодталған ген өнімдерінің қызметін тексеруді қажет етпей, репликацияны блоктауды немесе мутантты mtDNA геномдарын жоюды қамтиды. Неғұрлым сенімді механизм - mtDNA-ны бір органелла деңгейінде функционалды сынау (Shoubridge and Wai, 2008). Мұндай механизм жеке mtDNA молекулаларының экспрессиясына және бір митохондриядағы тыныс алу тізбегі функциясын кейіннен функционалдық оқуға мүмкіндік беру үшін ооцит дамуының кейбір кезеңінде митохондриялық желінің фрагментациясын қамтуы мүмкін (Стюарт және басқалар, 2008a). Сондай-ақ, жыныс жасушаларының дамуы кезінде жасушалар арасында бәсекелестік болуы және мутацияланған mtDNA деңгейі жоғары жасушалар ұнамсыз болуы немесе апоптозға ұшырауы мүмкін. ТРНҚ немесе рРНҚ гендерінің мутациялары тінтуірдің аналық ұрық сызығындағы тазарту сұрыптауынан құтылу үшін аминқышқылдарын алмастыруларға қарағанда көбірек ықтимал, бұл адамның mtDNA патогенді мутацияларының көпшілігі тРНҚ гендеріне әсер етеді, дегенмен олар тек ~9% алады. геномының (Стюарт және т.б., 2008a). Бөгет механизмі тазарту таңдауымен байланысты болуы мүмкін, бірақ ол тәуелсіз қорғаныс механизмін де білдіруі мүмкін. Әрине, mtDNA көшірме санының төмендеуі және митохондриялық желінің фрагментациясы аналық ұрық сызығындағы тазартушы таңдауды жеңілдетуі мүмкін. Дегенмен, бөгет механизмі аналық ұрпақтардағы зиянды mtDNA мутацияларының төмен деңгейінің таралуына жол бермеуі мүмкін (Стюарт және басқалар, 2008a). Тығынның табиғаты туралы қолда бар деректер негізінен корреляциялық болып табылады және ықтимал механизмдерді эксперименталды түрде зерттеу маңызды болады, мысалы, mtDNA көшірме саны мен әйел жынысындағы митохондриялық динамикамен тәжірибелік манипуляциямен қатарлас тышқандарға патогендік mtDNA мутацияларын енгізу арқылы.

Қартаю және соматикалық mtDNA мутациялары

Митохондриялық синдромдары бар науқастарда мутацияның бір түрінің жоғары деңгейіне әкелетін мутацияланған mtDNA-ның моноклоналды кеңеюі бар, ал қартаю mtDNA мутацияларының әртүрлі түрлерінің төмен деңгейіне әкелетін поликлоналды кеңеюмен байланысты. Генетикалық синдромдарда немесе қартаюда пайда болғанына қарамастан, mtDNA мутацияларының патофизиологиясында түбегейлі айырмашылықтарды күтпеу керек екенін атап өту маңызды. Митохондриялық генетиканың маңызды принциптері, мысалы, гетероплазмалық mtDNA мутацияларының митоздық сегрегациясы да қартаю кезінде қолданылады. Сонымен қатар, жасуша деңгейіндегі mtDNA мутациясының салдары mtDNA мутациясының өздігінен немесе жүре пайда болуына байланысты емес, керісінше mtDNA мутациясының түріне және оның тыныс алу тізбегі функциясын қалай бұзатынына және бұл бұзылудың салдарына байланысты болады, өз кезегінде, Зақымдалған жасушаның арнайы қызметтеріне ие. Сүтқоректілердің қартаюындағы соматикалық mtDNA мутацияларының рөлі жақында кеңінен қарастырылды (Krishnan et al., 2007 Larsson, 2010) және мұнда тек кейбір мәселелер талқыланады. Адамның қартаюындағы соматикалық mtDNA мутациялары клондық кеңеюге ұшырайды және әртүрлі тіндерде мозаикалық тыныс алу тізбегі дисфункциясын тудырады (Кришнан және басқалар, 2007 Ларссон, 2010). Әдетте жасқа байланысты соматикалық mtDNA мутациялары қартаю процесі кезінде жинақталған зақымданудан туындайды деп болжанған (Уоллес, 2001). Дегенмен, баламалы гипотеза мутациялардың көпшілігі эмбриогенез кезінде репликация қателері ретінде жасалады, содан кейін ересек өмірде клондық кеңеюге ұшырайды (Ларссон, 2010). mtDNA мутацияларының клондық кеңеюінен туындаған мозаикалық тыныс алу тізбегінің жетіспеушілігі адамның қартаюында барлық жерде байқалады, бірақ бұл аберрация орган қызметін қаншалықты нашарлататыны белгісіз. mtDNA мутаторлы тышқандар (кесте I) нүктелік мутациялардың жинақталуынан және үздіксіз түзілген репликация аралық өнімін білдіретін сызықты жойылған mtDNA молекулаларының болуынан туындаған ерте қартаю синдромын дамытады (Trifunovic және басқалар, 2004 Bailey et al. ., 2009 Edgar et al., 2009). Мутацияның үшінші түрі, жойылуы бар дөңгелек mtDNA молекулалары mtDNA мутаторлы тышқандардың фенотипін басқаратыны туралы бір зерттеу болды (Вермулст және басқалар, 2008). Дегенмен, бұл зерттеу сезімтал ПТР талдаулары (Edgar et al., 2009 Kraytsberg et al., 2009) немесе терең реттілік (Williams et al., 2010 Ameur et al., 2011) мүмкін емес бірнеше тәуелсіз зерттеулерде жоққа шығарылды. mtDNA мутаторлы тышқандардың әртүрлі тіндерінде жойылулары бар дөңгелек mtDNA молекулаларының кез келген маңызды деңгейлерін анықтау. Сонымен қатар, mtDNA мутаторлы тышқандардағы биохимиялық фенотип mtDNA нүктелік мутациялары тыныс алу тізбегі бөлімшелерінің аминқышқылдарының алмастыруларын жасайды деген идеяға толығымен сәйкес келеді, бұл тыныс алу тізбегі кешендерінің тұрақтылығының байқалған төмендеуін түсіндіреді (Эдгар және т.б., 2009). ).

Бір қызығы, mtDNA мутаторлы тышқандардағы эмбриогенез кезінде нүктелік мутация жүктемесі жоғары, бірақ қартаю белгілері ерте ересек өмірге дейін байқалмайды және тотығу стрессінің жоғарылауына ешқандай дәлел жоқ (Kujoth және басқалар, 2005 Trifunovic және басқалар, 2005) .Осылайша, mtDNA мутатор тінтуірінің нәтижелері эмбриогенез кезінде жасалған соматикалық mtDNA мутациялары ересек өмірде қартаю фенотиптерін құруға ықпал етуі мүмкін деген гипотезаға тәжірибелік қолдау береді.

MtDNA мутациясының патофизиологиялық әсері

Өзгертілген mtDNA экспрессиясының патофизиологиялық әсерін зерттеу көбінесе тінтуір модельдерін қолдануға байланысты болды (I кесте). Сүтқоректілердің митохондриялары үшін трансфекция жүйесі әлі жоқ екенін атап өту маңызды, сондықтан тінтуірдің эмбриондарына табиғи түрде пайда болатын mtDNA мутацияларын енгізу немесе mtDNA-ның сақталуы мен экспрессиясын бақылайтын ядролық гендермен манипуляциялау арқылы тінтуір модельдері әзірленді.

mtDNA экспрессиясы тотығу фосфорлануы үшін өте маңызды (Ларссон және т.б., 1998), сондықтан mtDNA мутацияларының жасушалық энергия өндірісін бұзудан басқа негізгі әсерлері болмауы керек деген ең қарапайым болжам. Тыныс алу тізбегі функциясына және ATP синтезіне әсер ететін mtDNA мутацияларының көптеген түрлері бар (Ларссон және Клейтон, 1995 Munnich және Rustin, 2001 Zeviani және Di Donato, 2004). mtDNA мутацияларының тотығу фосфорлануының жеткіліксіздігінің салдары болып табылатын бірнеше төменгі әсерлері бар және олар келесі параграфтарда толығырақ талқыланады.

mtDNA мутацияларының тотығу фосфорлануына қатысы жоқ әсерлері болуы мүмкін екенін есте ұстаған жөн. mtDNA-кодталған ақуыздардың аминқышқылдарын алмастыру тінтуірде жаңа гистосәйкестік антигендерін жасай алады (Loveland және басқалар, 1990 Morse және т.б., 1996). Бұл антигендер mtDNA-кодталған тыныс алу тізбегі суббірліктерінің ыдырауы арқылы алынады және сәйкес пептидтер митохондриялардан бөлініп, жасуша бетіне жетеді (Loveland және т.б., 1990 Morse et al., 1996). Сондай-ақ, mtDNA реттілігінің нұсқалары ісік жасушаларына қарсы туа біткен иммундық жауапты тудыруы мүмкін екендігі туралы дәлелдер бар (Ishikawa және басқалар, 2010).

Бастапқыда mtDNA жасуша желілерінде апоптозды орындау үшін қажет емес деп хабарлады (Jacobson et al., 1993). Алайда, кейінгі зерттеу тінтуірдегі TFAM нокаутынан туындаған mtDNA-ның сарқылуы in vivo апоптоздың жоғарылауына әкелетінін көрсетті (Wang және т.б., 2001). Апоптоздың және/немесе жасуша өлімінің жоғарылауы қазір тінтуірдегі mtDNA-тазаланған тіндердің әртүрлілігінде хабарланды: жүрек (Wang және басқалар, 2001), пирамидалық нейрондар (Sörensen және басқалар, 2001), допаминдік нейрондар (Ekstrand et al., 2001). басқалар, 2007) және ұйқы безінің β жасушалары (Silva және басқалар, 2000). Сонымен қатар, mtDNA мутаторлы тышқанның әртүрлі тіндерінде кең апоптоз бар (Kujoth et al., 2005 Niu et al., 2007). Генетикалық митохондриялық аурулары бар адам пациенттері жүйке жүйесінде жиі жасушалық өлімге ұшырайды (Alpers, 1931 Leigh, 1951 Oldfors et al., 1990). Жасушаның жоғалуы да қартаюдың кең таралған мәселесі болып табылады, сондықтан соматикалық mtDNA мутацияларының байқалған клондық кеңеюі адамның қартаюындағы жасушалардың жоғалуына ықпал етуі мүмкін (Кришнан және басқалар, 2007 Ларссон, 2010).

Патогендік mtDNA мутациялары бар науқастар жиі митохондриялардың жоғары деңгейін жинайды, мысалы, қаңқа бұлшықетінде жыртылған қызыл бұлшықет талшықтары ретінде көрінеді. Сондай-ақ, mtDNA күтімі бұзылған тінге тән нокаут тышқандары (Wang және басқалар, 1999 Wredenberg және басқалар, 2002), ақаулы митохондриялық транскрипция (Park және басқалар, 2007) немесе митохондриялық аудармасы бұзылған (Методиев және т.б.), зақымдалған тіндерде митохондриялық масса ұлғайған. Әдетте митохондриялардың бұл жинақталуы энергияның жетіспеушілігіне жауап ретінде митохондриялық биогенездің белсендірілуінен туындайды деп болжанады. Қаңқа бұлшықетіндегі mtDNA сарқылуы бар тышқандардағы эксперименттер митохондриялық биогенезді белсендіру кем дегенде ішінара жетіспейтін митохондриялық функцияны өтей алатынын және зақымдалған тінде қалыпты жалпы АТФ өндірісін сақтай алатынын көрсетті (Вреденберг және т.б., 2002). Сол сияқты, тінтуірдің қаңқа бұлшықетіндегі PGC1-α-ның мәжбүрлі экспрессиясы митохондриялық биогенезді тудырады, бұл өз кезегінде митохондриялық миопатиядан (Wenz және басқалар, 2008) және бұлшықет массасының жасқа байланысты жоғалуынан қорғайды (Wenz және басқалар, 2009b).

Реактивті оттегі түрлерінің (ROS) өндірісінің ұлғаюы және тотығу зақымдануы адам патологиясы мен қартаюына қатты әсер етеді, бірақ бұл түрдегі зақымданудың рөлі көп талқыланады (Боков және басқалар, 2004). Бұл қайшылық белгілі бір дәрежеде ROS түзілудің күрделі химиясымен (Мерфи, 2009) және ROS өлшеу үшін қолданылатын әдістердің өнімділігінің белгісіздігімен түсіндіріледі (Боков және басқалар, 2004 Мерфи, 2009 Мерфи және т.б., 2011). Сондай-ақ тотығу зақымдануының айтарлықтай артуы тышқандардың өмір сүру ұзақтығын қысқартпайтынын көрсететін кейбір қызықты зерттеулер бар (Чжан және басқалар, 2009). Митохондриялық дисфункция ROS өндірісін арттырады деп жиі айтылады (Wallace, 2005), бірақ бұл тұжырымдаманың эксперименттік қолдауы нашар. Керісінше, тышқандардың әртүрлі тіндерінде ROS өндірісі және тотығу зақымдалуы азайған (Wang және басқалар, 2001) немесе mtDNA-ның нүктелік мутациялары (Kujoth және т.б., 2005 Trifunovic және т. ). Тыныс алу тізбегі функциясының бұзылуы әртүрлі метаболикалық салдарға әкеледі, мысалы, жеткіліксіз АТФ өндірісі, NADH/NAD + қатынасының жоғарылауы және Ca 2+ гомеостазындағы өзгерістер (Тави және басқалар, 2005 Айдын және басқалар, 2009), олар барлығы ROS-ға қарағанда аурудың патофизиологиясы үшін маңыздырақ болуы мүмкін.

Болашақ перспективалар

Соңғы 25 жыл ішінде біз сүтқоректілердің митохондриялық генетикасы туралы түсінігіміздің керемет өскенін байқадық. Біз бүгінде mtDNA-ның ана арқылы берілуі ұрпақтар арасында генотиптердің жылдам ауысуын қамтамасыз ететін тығырық феноменімен және ең зиянды мутацияларды арамшөптерден тазартатын іріктеумен байланысты екенін білеміз. Дегенмен, mtDNA берілісіндегі іргелі маңыздылығына қарамастан, бізде бұл екі процестің молекулалық түсінігі әлі жоқ. mtDNA мутацияларынан туындаған патологиялардың әртүрлі түрлері керемет және көптеген жағдайларда генотип пен фенотип арасында жеткілікті жақсы корреляция бар. Дегенмен, негізгі патофизиология ешқандай тереңдікте түсінілмейді. Болашақтағы маңызды міндеттер ауру мен қартаю кезіндегі жасуша физиологиясына митохондриялық дисфункцияның төменгі әсерлерін түсінуді қамтиды.


Адамдардағы 10 ерекше генетикалық мутация

Бір-біріне ұқсамайтын екі адам жоқ, өйткені біздің геномдарымыз әр түрлі көрінеді. Бірақ кейде бұл биологиялық айырмашылықтар өте сирек кездесетін, кейде әлсірететін генетикалық мутацияларға әкеледі. Тарихи тұрғыдан алғанда, бұл мутациялардан зардап шегетін көптеген адамдар құбыжықтар немесе фрейктер деп аталды - бірақ бүгін біз олардың біздің түрдегі генетикалық вариациялардың кең спектрінің бір бөлігі екенін білеміз. Міне, біз адамдарда анықтаған ең ерекше 10 генетикалық мутациялар.

1. Прогерия

Бұл генетикалық бұзылыс ауыр болғанымен сирек кездеседі. Хатчинсон-Гилфорд Прогерия деп аталатын аурудың классикалық түрі тудырады жедел қартаю.

Прогериясы бар балалардың көпшілігі 13 жаста жасқа байланысты аурулардан өледі, бірақ кейбіреулері 20-ға дейін өмір сүре алады. Өлім әдетте инфаркт немесе инсульттан болады. Ол сегіз миллион тірі туылғандарға бір ғана әсер етеді.

Ауру LMNA генінің мутациясынан туындайды, бұл жасуша ядросын қолдауды қамтамасыз ететін ақуыз. Прогерияның басқа белгілері: қатты (склеротикалық) тері, толық дененің таз қалуы (алопеция), сүйектердің аномалиялары, өсудің бұзылуы және тән «мүсінді» мұрын ұшы.

Прогерия генетикалық факторларды қартаю процесімен байланыстыруға үміттенетін геронтологтар үшін үлкен қызығушылық тудырады. Сурет: HBO.

2. Унер Тан синдромы

Унер Тан синдромы - бұл аздап даулы жағдай, оның ең айқын қасиеті - онымен ауыратын адамдардың төрт аяқпен жүруі. UTS – түрік эволюциялық биологы Үнер Тан Түркияның ауылдық жерлеріндегі Улаш отбасының бес мүшесін зерттегеннен кейін ұсынған синдром. Бұл адамдар төрт аяқты қозғалыспен жүреді, қарабайыр сөйлеуді пайдаланады және туа біткен ми ақаулары бар («бұзылған саналы тәжірибені» қоса). Бұл отбасы 2006 жылы BBC2-де «Төрт аяғында жүретін отбасы» атты деректі фильмде көрсетілген. Тан оны былай сипаттайды:

Бұл синдромның генетикалық табиғаты адам эволюциясының артта қалған кезеңін болжайды, бұл, ең алдымен, генетикалық мутациядан туындаған, өз кезегінде, төртаяқтылықтан екі аяқтылыққа көшуді көрсетеді. Бұл пунктуациялық эволюция теорияларына сәйкес келеді.

Жаңа синдром, дейді Тан, «адам эволюциясының тірі үлгісі ретінде пайдаланылуы мүмкін». Кейбір сарапшылардың пікірінше, бұл бір қабат және генетиканың бұған қатысы жоқ.

3. Гипертрихоз

Гипертрихозды «қасқыр синдромы» немесе Амбрас синдромы деп те атайды және ол миллиардтан бір адамға ғана әсер етеді және орта ғасырлардан бері бар болғаны 50 жағдай құжатталған.

Қасқырлардың оғаш генетикасы туралы білуіңіз керек барлық нәрсе

1960 жылдары өскен мен құбыжық карталарын жинадым: 60 футтық ер адам және 50 футтық әйел,…

Гипертрихозы бар адамдарда бар иықтағы, беттегі және құлақтағы шамадан тыс шаш. Зерттеулер мұның 8-ші хромосоманың қайта құрылуына қатысы бар екенін көрсетті. Бұл эпидермис пен дермис арасындағы «қиындықтың» бұзылуына байланысты болады, өйткені 3 айлық ұрықтың қасы мен саусақтарына дейін шаш фолликулдары пайда болады. Әдетте, дермистің сигналдары фолликулаларды қалыптастыру үшін хабарламалар жібереді. Фолликула пайда болған кезде, ол айналасындағы аймақтың фолликулға айналуына жол бермеу үшін сигналдар жібереді, бұл біздің бес миллионға жуық фолликулдар арасындағы бірдей қашықтыққа әкеледі. Біздің дене мүшелеріміздің көпшілігі фолликулаларды қалыптастыру туралы хабарламаларды елемейді, бұл біздің көпшілігіміздің салыстырмалы түрде түксіз екенін түсіндіреді.

4. Epidermodysplasia Verruciformis

Epidermodysplasia verruciformis - адамдарды бейім ететін өте сирек кездесетін ауру адам папилломавирусының (HPV) кең таралған инфекциясы. Бұл инфекция қолдарда, аяқтарда және тіпті бетінде қабыршақты дақтарды және папулаларды (терідегі жалпақ жасушалы карцинома) тудырады. Терінің бұл «бөртпелері» сүйел тәрізді зақымданулар түрінде көрінеді, тіпті ағаш тәрізді және мүйіз тәрізді өсінділер - қызыл-қоңыр пигментті бляшкалары бар.. Әдетте, тері ісіктері 20 мен 40 жас аралығындағы адамдарда пайда бола бастайды, ал өсінділер күн сәулесі түсетін жерлерде пайда болады. Левандовский-Лутц дисплазиясы деп те аталады, белгілі емі жоқ, бірақ өсуді азайту үшін емдеу мүмкін.

Бұл тәртіпсіздік 2007 жылдың қарашасында интернетте 34 жастағы Деде Косвара есімді индонезиялық ер адамның видеосы пайда болған кезде жұртшылық назарына аударылды. 2008 жылы оған 13 фунт (6 кг) сүйелді алып тастау үшін ота жасалды. Оның қолынан, басынан, денесінен және аяғынан жаралар мен мүйіздер алынғаннан кейін, оның қолына жаңа тері егілді. Барлығы сүйелдердің шамамен 95% жойылды.


Жаратылыстарды зерттеу институты

Рим императоры Марк Аврелийдің жеке дәрігері Гален және оның 22 қалың томдық медициналық трактаттары 1300 жыл бойы медициналық тәжірибеде басым болды. Оның мұрасы көп жағдайда медицина үшін апатты болды, өйткені оның іліміне ешкім қарсылық білдірмеді. Шындығында, Галеннің бірнеше қателері |қан айналымындағы| 1200 жылдан астам уақыт өткеннен кейін қазіргі заманғы анатомияның негізін салушы Андреас Васалиустың еңбектерінің 1543 жылы|&hellip.|Т|хустың алғашқы ренессансы медицинаның алғашқы ренессансы басталды. 1

Операцияға арналған алғашқы анестетик 1846 жылы Бостонда жеткізілді. Осы уақытқа дейін пациенттер ота жасауды ояу және азаппен бастан өткерді. Елестетіп көріңізші, 1846 жылдан кейін бір штатта хирургтар анестезияға тыйым салып, оны операция кезінде қолдануға тыйым салып, анестезияны насихаттаған медицина студенттерін қуып жіберді. Анестезия туралы ескерту медициналық оқулықтардан алынып тасталады, тек кемсітетін сілтемелерден басқа. Операция бөлмесі зорлық-зомбылық пен айқайдың қайғылы сахнасы болар еді. Хирургиялық асқынулардың саны артады, өйткені операциялар өте жылдам жасалуы керек еді. Қиындық туындағанда, бұл хирургтар "Гален айтты, мен оған сенемін және бұл мәселені шешеді"," немесе "Біз әрқашан осылай істедік", деп жауап беретін.

Бақытымызға орай, керісінше 1846 жылдан кейін орын алды. Жалпы анестезияны қолдану өте жылдам болды. Бүгінгі операциялық бөлме тыныш және тиімді және хирургиялық асқынулардың деңгейі 1846 жылға дейінгіден әлдеқайда төмен, өйткені анестезия ғылымындағы жетістіктер хирургияға тез қолданылды.

Хирургия ғылымының соңғы білімдері мен әдістерін дұрыс қолдану бүгінгі таңда жұмыс істейді. Ендеше, шығу тегі туралы криминалистикалық ғылымда неге ұқсас қосымшаларды жасамасқа? Дарвин оны жариялады Түрлердің шығу тегі азамат соғысының алдында ғана. Сол уақыттан бері ғылымдағы көптеген жетістіктер Дарвин теориясының дұрыстығына күмән келтіреді, бірақ бүгінгі биология оқулықтары Дарвин мантрасын сақтайды, "Дарвин айтты, мен оған сенемін және бұл оны шешеді"

Генетика және эволюция

1986 жылы мен биолог жазған алғашқы креационист мақаламды оқыдым. Аяқтаған кезде мен эволюциялық ойымды бұдан былай ақтай алмайтынымды білдім. Мені сендірген Жазба болды ма? Шын мәнінде, жоқ. Автор Құдайды да, Киелі кітапты да бір рет атамаған. Ол жай ғана қазіргі заманғы ғылыми фактілермен қаруланып, менің медицина мектебінде үйренгенімнің барлығы дерлік, әсіресе генетика бойынша - Дарвин теориясына тікелей қайшы келетінін атап өтті. Дарвиннің генетикадан мүлде хабарсыз болғанын және бұл сала ғылым ретінде 1900 жылы құрылғанға дейін қайтыс болғанын қарастырайық. Надандық кезінде Дарвин алынған белгілердің тұқым қуалаушылығына сенді, яғни жануар өзінің тірі кезінде физикалық сипатқа ие болса. , бұл сипатты ұрпақтарына бере алады. Әрине, тірі организмдер ата-анасынан мұраға алған генетикалық ақпаратты ғана бере алатыны белгілі. Жазатайым жағдайда аяғынан айырылған адамның бір аяқты балалары бола ма? Жоқ, оның балаларының екі аяғы болады, өйткені адамның денесі (немесе фенотипі) өзгергенімен, оның генотипі (немесе ДНҚ) өзгеріссіз қалады.

Биология оқулықтарының бірінде «Есте сақтау керек маңызды жайт: барлық тірі түрлер тасымалдайтын гендердің әртүрлілігі миллиондаған жылдар бойы кездейсоқ мутацияның, табиғи сұрыпталудың және генетикалық дрейфтің нәтижесі болып табылады». түсіндіре алмайды келу ең жарамдының. Табиғи сұрыптау, яғни табиғат күштері жеке жануардың ДНҚ-сын мүлде өзгертпейді және тек жарамсыз дараларды жою арқылы түрдің жалпы гендік қорын өзгерте алады (генетикалық ақпараттың пайдасына емес, жоғалуына әкеледі) . Генетикалық дрейф немесе генді араластыру тек араластыруды қамтиды бар бір түрдегі гендер. Ол түсіндірмейді пайда болуы кез келген геннің. Тағы бір оқулықта: "Жаңа аллельдер |гендер| тек мутация арқылы пайда болады." 3 Ағзалардың ата-анасынан мұра алған ДНҚ-ны алуының жалғыз жолы - олардың ДНҚ-ның өзгеруі немесе мутацияға ұшырауы. Егер олардың ДНҚ-сы өзгермесе, тірі ағзалар қанша уақыт өтсе де ешқашан өзгере алмайды. Кесірткелер ешқашан тауық пен маймылға, ал балықтар ешқашан философ бола алмайды. Эволюция мақсатты дизайнды жоққа шығаратындықтан, генетикалық өзгеріс тек кездейсоқ немесе кездейсоқ болуы мүмкін.

"Оң" Мутациялар

Эволюцияның негізгі генетикалық механизмі кездейсоқ мутация болып табылады, әсіресе өмірге пайдалы мутация. Биология оқулықтары теориялық тұрғыдан студенттерге оң және теріс мутацияларды қарапайым және саны бойынша шамамен бірдей етіп көрсетеді. Дегенмен, бұл кітаптар студенттерге біржақты оң мутациялардың генетикаға белгісіз екендігі туралы ақпарат бере алмайды, өйткені олар ешқашан байқалмаған (немесе маңызды емес болғандықтан сирек кездеседі).

Биология оқулықтары басқа тараулар мутациялардың көпшілігінің патологиялық немесе ауру тудыратыны туралы үйретеді, бірақ олар бұл ақпаратты эволюцияға қолданбайды. Бүгінгі таңда дәрігерлер емдейтін ең нашар аурулар генетикалық мутациялардан туындайды. 4000-ға жуық ауру ДНҚ мутациясынан туындайды. 4 "Адам геномында адам тудыратын нұсқаулардың толық жиынтығы бар&hellip. Геномды зерттеу қателерді анықтады |мутациялар| жүрек ауруына, қатерлі ісікке және неврологиялық дегенерацияға әкелетін осы нұсқауларда." 5 Бұл аурулар мүгедек, көбінесе өліммен аяқталады және зардап шеккен нәрестелердің көпшілігі өздігінен түсік тастайды, яғни олар соншалықты қатты зақымдалған, олар тіпті жасай алмайды. жүктіліктен аман қалу. Дегенмен, биология оқулықтары эволюциядағы мутацияны талқылағанда, орақ жасушалы анемия сияқты өте сирек кездесетін "позитивті" мутациясын ғана талқылайды. 4000-ға жуық жойқын генетикалық аурудың фактісі жарияланудан бас тартылды.

Мутациялар: адам шығыны

Бүйректің поликистозы - адамдарда жиі кездесетін мутация. Ол аутосомды-доминантты түрде тұқым қуалайды, 6 ата-анасынан алынған сәйкес геннің бір данасы мутантты, ал екіншісі қалыпты болды дегенді білдіреді. Мутацияланған генді тұқым қуалайтын науқастар диализ немесе бүйрек трансплантациясын алмаса, орта жасқа дейін бүйрек жеткіліксіздігінен өлуі мүмкін. Ауру асқынған сайын бүйректер бірте-бірте жұмыс істемейтін кисталармен ауыстырылады, олар үздіксіз ауырсынуды тудыруы мүмкін және бүйректі қан кетуге, инфекцияларды жұқтыруға, тіпті тыныс алуды қиындатуға дейін ұлғайтады.

Генетикалық мутацияның тағы бір мысалы аутосомды-рецессивті түрде тұқым қуалайтын муковисцидоз болып табылады, яғни тиісті тұқым қуалайтын гендердің екеуі де мутант болып табылады. Бұл аурумен ауыратын науқастардың өкпесі мен ұйқы безінің шырышты қабығының ақаулары бар. Бала кезінен бастап олар жиі, кейде өте қауіпті пневмонияларға бейім болып қалады. Тамақты дұрыс қорыту үшін ұйқы безі ферменттерінің жеткіліксіз мөлшері бар, бұл ұйқы безі ферменттерін ауыстыруды қажет етеді. Муковисцидозбен ауыратындар әдетте стерильді болып табылады және тіпті тәжірибелі медициналық көмектің арқасында жас кезінде өлуі мүмкін.

Жақында адам геномының декодтауы ғалымдарға муковисцидоз 1480 амин қышқылынан тұратын ион тасымалдаушы ақуызды кодтайтын гендегі үш нуклеотидтің кездейсоқ өзгеруінен туындайтынын анықтауға мүмкіндік берді. 7 Адам геномында ДНҚ-да үш миллиард нуклеотид немесе жұп негіз бар. 8 Үш миллиард бөліктен тұратын геномдағы үш нуклеотидтің кездейсоқ өзгеруі өлімге әкелетін (0,0000001%) болғандықтан, шимпанзе адамның эволюциялық немере ағасы болуы мүмкін бе? Біздің ДНҚ мен шимпанзелердің арасындағы генетикалық айырмашылықтардың ең төменгі бағасы кем дегенде 50 миллион нуклеотидті құрайды (кейбір айырмашылықтар әлдеқайда жоғары). Бүгінгі таңда генетикадағы сандық ақпарат эволюциялық теорияны жай ғана адам жасаған және иррационалдық философиялық сенім ретінде дәлелдеп отыр.

Жақында бір жетекші генетик «пайдалы мутациялар» мен зиянды мутациялардың арақатынасын анықтау үшін компьютерлік талдау жүргізді. 9 Зиянды мутациялар үшін 453 732 жазбаға қарсы пайдалы мутациялар үшін тек 186 жазба табылды (тіпті олардың минусы да бар)."пайдалы мутация" мен зиянды мутациялардың қатынасы 0,00041! Осылайша, өте сирек кездесетін мутация "пайдалы" болса да, кез келген эволюциялық тізбектегі келесі 10 000 мутацияның әрқайсысы өлімге немесе мүгедектікке әкелетін болады және келесі 10 000 ойдан шығарылған мутацияның әрқайсысы эволюция процесін тоқтатады.

Сөзсіз пайдалы

Іс жүзінде барлық белгілі "пайдалы мутациялар", біржақты пайдалы емес, тек күмәнді түрде пайдалы. Бактерияларда жасуша қабырғасының белоктарының бірнеше мутациялары антибиотиктер мутантты бактериялармен байланыса алмайтындай ақуыздарды деформациялауы мүмкін. Бұл бактериялардың антибиотикке төзімділігін тудырады. Бұл эволюциялық генетикалық теорияны қолдайды ма? Жоқ, өйткені мутантты бактериялар табиғи (мутантты емес) бактериялар сияқты табиғи жағдайда өмір сүре алмайды. Яғни, төзімді (мутанттық) бактериялар антибиотикпен қоректік ортаға орналастырылған жасанды жағдайда ғана жақсы жұмыс істейді. Сонда ғана ол жергілікті бактериялардың есебінен көбейе алады. Табиғатта жергілікті бактериялар әрқашан мутантты бактерияларға қарағанда күштірек.

Адамдарда 4000 жойқын мутацияның ішінде бір күмәнді пайдалы мутация бар: орақ жасушалы анемия. Ол аутосомды рецессивті түрде тұқым қуалайды және негізінен африкалық тектес адамдарда кездеседі. Бұл гемоглобинді кодтайтын гендегі бір нуклеотидтің мутациясына, яғни қандағы оттегін тасымалдайтын ақуызға байланысты болды. Қалыпты эритроциттер гетерозиготада (орақ тәрізді қасиет, бір мутацияланған және бір қалыпты гені бар) немесе гомозиготада (орақ ауруы, екі мутацияланған гені бар) орақ тәрізді болуы мүмкін, бірақ гомозиготада орақ тәрізді болуы мүмкін. Қалыпты эритроциттер дөңгелек, бірақ орақ тәрізді эритроциттер пішіні бұзылған. Орақ кризі эритроциттер орақтанып, артерияларды мүшелердің бөліктеріне бітеп тастаған кезде пайда болады. Содан кейін органдар инфарктқа ұшырайды (қанмен қамтамасыз етілмегендіктен өлім). Медициналық көмексіз гомозиготалар жас және орта жастағы өледі.

Бірақ бір жақсысы бар. Безгек эндемикалық болып табылатын Африкадағы гетерозиготалар қалыпты гемоглобині бар адамдарға қарағанда безгекке төзімдірек, ал гетерозигота генотипінің өмір сүру артықшылығы болуы мүмкін, бірақ тек сол аймақтарда. Бұл эволюциялық прогрестің шектеулі мысалы болуы мүмкін бе? Онша емес. Мутантты орақ гені жасырын болса (яғни, орақ пайда болмаса), безгекпен ауыратын аймақтарда өмір сүру артықшылығы бар. Бірақ гетерозиготада немесе гомозиготада орақ пайда болған сайын, ол қан тамырларын бітеп, органдардың ауыруы мен өлімін тудырады.

Эволюция бойынша экспрессияланған барлық гендер тек мутация болып табылады. Шын мәнінде, өрнек, біздің барлық гендеріміздің кідірісі ғана емес, экспрессияланған кезде оң болады. Орақ әрқашан теріс ол пайда болған кезде, сондықтан ол эволюцияның өте нашар үлгісі болып қалады және шын мәнінде оны жоққа шығарады. Эволюция теоретиктері бір ғана мутацияның сөзсіз оң сипатын әлі көрсете алған жоқ.

Кездейсоқ өзгерту функцияны бұзады

Жоғарыда сипатталған мутациялар экспрессияланған кезде организмдерде фенотиптік (физикалық бақыланатын) өзгерістерді тудыратын мутациялар. Дегенмен, мутациялардың көпшілігі жануардың фенотипінде немесе денесінде анықталатын өзгерістерді тудырмайтын "нейтралды мутациялар". Бұл мутацияларды тек ДНҚ секвенциясы арқылы анықтауға болады және эволюциялық процестерге мүлде үміткер емес. Фенотиптік өзгеріс болмағандықтан, табиғи сұрыптау олар үшін тіпті қашықтан таңдай да алмайды. Және олар толығымен бейтарап емес, бірақ олар генетикалық кодты нашарлататындықтан өте нәзік зиянды. Бұл бейтарап мутациялар үшін жақсырақ термин «жақын-бейтарап» болып табылады. Зерттеулер эволюциялық биологтардың мәлімдегеніндей, миллиондаған жылдар бойы өмір сүрген ағзалар жойылып кетуден аулақ болу үшін «жақын-бейтарап» мутациялар тым жылдам жиналатынын көрсетеді. 10 Зиянды мутациялар жеке организмді бұзады, геннің берілуіне жол бермейді. «Бейтарап мутациялар» ақыр соңында бүкіл түрді жояды, өйткені мутацияланған гендер беріледі және жинақталады.

Эволюциялық ғылым адам мен жануарлардағы барлық тамаша мүшелер мен ферменттер – көз, гемоглобин, өкпе, жүрек және бүйрек ДНҚ-мен кодталған – ДНҚ-дағы мутациялар арқылы кездейсоқ кездейсоқ пайда болғанын үйретеді. Машинаның құрылысы мен жұмысын қарастырайық. Егер машинаға немесе машинаның құрылысын кодтайтын сызбаға кездейсоқ өзгерістер енгізілсе, бұл оның жұмысына көмектесе ме? Мүлдем жоқ. Кездейсоқ өзгерістер күн сайын орын алады, бұл машиналар өндірісі мен жұмысын бұзады. Сол сияқты, ақпаратқа кездейсоқ өзгертулер сол ақпараттың қызметі мен нәтижесін бұзады.

Күнделікті медициналық зерттеулерде байқалатын бақылаулық (яғни ғылыми) дәлелдер эволюциялық биологияның мәлімдемелеріне күмәнмен қарауға әкеледі. Үш миллиард жыл бұрынғы мифтік алғашқы бактерия жасушасын ғылым қалай түсіндіреді? Ол өзін – ДНҚ-дағы кездейсоқ мутациялар арқылы – өмір формаларының (бір миллион түрдің) барлық «ғажайып молдығына» және олардың барлық ғажайып функционалдық мүшелеріне қиялдағы уақыт аралығында өзгерді ме? Дәлелдер жоқ дейді.

Мылтық ату

"Белокты оның функциясына әсер ету үшін жеткілікті түрде өзгертетін мутация пайдалыдан гөрі көбінесе зиянды. Ағзалар іріктеудің тазартылған өнімдері болып табылады және кездейсоқ өзгерту геномды жақсартуы мүмкін емес, машинаның қақпағы арқылы соқыр оқ ату қозғалтқыштың жұмысын жақсартуы мүмкін. Алайда сирек жағдайларда мутант аллель |ген| шын мәнінде өз тасымалдаушысын қоршаған ортаға жақсырақ сәйкестендіріп, жеке адамның репродуктивті жетістігін арттыруы мүмкін." 11

Студенттерге зиянды мутациялардың "пайда" мутацияларға қарағанда көп екенін нұсқай отырып, бұл оқулық тіпті пайдалы мутациялардың (әлі де болса кемшілігі бар) өте сирек кездесетінін (шамамен 10 000-нан бір) және табиғатта сөзсіз пайдалы мутациялардың жоқ екенін ашып бере алмады. Мылтық капоттан атылып, қозғалтқышқа бірден зақым келтірмеген бірнеше рет болуы мүмкін. Дегенмен, жақсарту қозғалтқыштың бұлай болуы мүмкін емес еді.

ХХ ғасырда көптеген генетикалық зерттеушілер мутация жылдамдығын арттыру арқылы «эволюцияны жеделдетуге» тырысты. 12 Бұған рентген сәулелері немесе химиялық мутагендер сияқты иондаушы сәулелену арқылы қол жеткізуге болады. Зерттеушілер өсімдіктер мен жеміс шыбындарына радиацияның немесе басқа мутагендердің өте жоғары дозаларын берді, нәтижесінде жаңа тіршілік формалары немесе кем дегенде жақсартылған органдар пайда болады деп үміттенеді. Ондаған жылдар бойы жүргізілген мұндай зерттеулер бірнеше рет сәтсіздікке ұшырады. Әрбір байқалған мутация организмдердің тіршілігіне зиянды болды. Жеміс шыбындарын зерттеуде 13 түрлі мутация орын алды - көзден шыққан аяқтар сияқты - бірақ бірде-бір жақсартылған мутация байқалмады. Неліктен? Өйткені радиация зиянды, өйткені ауруханалардағы белгілер жүкті науқастарды ескертеді. Алдын ала туылған бала мутагендерге сезімтал, сондықтан оның зақымдану ықтималдығы жоғары.

Карл Саган өзінің «Ғарыштық фугадағы бір дауыс» Космос бағдарламасында эволюция «қолайлы мутациялардың баяу жинақталуынан» деп мәлімдеді. Бұл қазіргі танымал теория болуы мүмкін, бірақ нақты ғылым келіспейді. Дарвин мифінің жалғасуы тірі заттар мен олардың геномдары болған шындыққа - Құдай жаратқан шындыққа қайшы келеді. құрылды "өте жақсы" және сол жерден азғындаған. Генетика ғылымы өмірдің пайда болуының абсолютті маңызды құрамдас бөлігі шексіз интеллект екенін көрсетеді. Барлық шығу тарихының тек біреуінде осы маңызды ингредиент бар - Жаратылыс 1.

* Доктор Барни Мэддокс – Клеберндегі (Техас штаты) уролог маманы және ICR ұсынатын Creationist Worldview қашықтан білім беру бағдарламасына арналған биология ғылымдары курсының материалының авторы.

  1. 1 Stolz, M. 2006. Төраға бұрышы. THR дәрігер байланысы, 9(4):1.
  2. Миллер, К. және Левин, Дж. 1998. Биология: тірі ғылым. Энглвуд Клиффс, Нью-Йорк: Прентис Холл, 271.
  3. Кэмпбелл, Н. және т.б. 1997 жыл. Биология: ұғымдар және байланыстар. Менло Парк, Калифорния: Бенджамин Камминс, 426.
  4. Нора, Дж. және т.б. 1994. Медициналық генетика: принциптері мен тәжірибесі. Филадельфия: Ли мен Фелигер, 3.
  5. Адам геномының жобасы. Техас университетінің оңтүстік-батыс медицина мектебінің хабарламасы, 6 мамыр, 1993 ж.
  6. Нора және басқалар, 166.
  7. Коллинз, F. және т.б. 1990. Муковисцидоз гені: оқшаулануы және маңызы. Аурухана тәжірибесі, 25(10):45-57.
  8. Сол жерде.
  9. Санфорд, Дж. 2005. Генетикалық энтропия және геномның құпиясы. Лима, Нью-Йорк: Elim Publishing, 26.
  10. Сол жерде, 33-41, 150.
  11. Кэмпбелл және басқалар, 427.
  12. Санфорд, 25 жаста.
  13. Muller, H. 1946. Time, 48(20):38 және Gardner, E. 1964. Генетиканың принциптері. Нью-Йорк: Уайли, 192.

Осы мақаланы келтіріңіз: Maddox, B. 2007. Мутациялар: эволюцияның шикізаты? Әрекеттер және фактілер. 36 (9): 10.