Ақпарат

Неліктен ангиотензин түрлендіретін фермент өкпеде локализацияланған?

Неліктен ангиотензин түрлендіретін фермент өкпеде локализацияланған?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Мен оның басқа жерлерде де кездесетінін түсінемін, мысалы, бүйрек капиллярларында, бірақ мен оның өкпеде орналасуының логикасын көре алмаймын. ACE функциясы ангиотензин II-ні көбейту арқылы сұйықтық пен натрийдің сақталуын жоғарылатады және перифериялық төзімділікті арттырады емес пе? Бұл мақсаттың ACE негізінен өкпеде болуының қандай пайдасы бар?


ACE бүкіл денеде тамырлы эндотелийдің люминальды бетінде болады және көп мөлшерде болады. эндотелийге бай өкпелер.

Бүйректегі ACE, әсіресе афферентті және эфферентті артериолалардың эндотелий жасушаларында - жергілікті тамыр әсерлерін көрсету үшін жеткілікті ANG II өндіре алады.

Осылайша, бүйрек алады ANG II екі көзден:

✓ Жүйелік ANG II жалпы қан айналымынан шығады және негізінен өкпе аймағынан шығады, және

✓ Жүйелі ANG I-нің бүйректік конверсиясынан жергілікті ANG II формалары.

• Сонымен қатар, проксимальды түтікше бөледі ANG II оның люменіне енеді және осылайша жалпы қан айналымынан асып түсетін интралюминальды концентрацияға жетеді. Айналымдағы ANG II қысқа жартылай шығарылу кезеңіне ие (~2 мин).


Өкпенің қатерлі ісігіндегі тіндердің ACE фенотипі

Рөлдер тұжырымдамасы, деректерді курациялау, формальды талдау, зерттеу, әдістеме, жобаны басқару, қадағалау, тексеру, визуализация, жазу – түпнұсқалық жоба, жазу – шолу және өңдеу

Медицина департаменті, Өкпе, ауыр медициналық көмек, ұйқы және аллергия бөлімі, Чикагодағы Иллинойс университеті, IL, Америка Құрама Штаттары, Медицина департаменті, Аризона денсаулық ғылымдары университеті, Тусон, AZ, Америка Құрама Штаттары, Медициналық орталық , Мәскеу университеті, Мәскеу, Ресей

Рөлдер Деректерді курациялау, зерттеу, әдістеме, жобаны басқару, визуализация

Парацельс медициналық университетінің балалар және жасөспірімдер хирургиясының бөлімшесі, Зальцбург, Австрия

Рөлдер Деректерді курациялау, формальды талдау, зерттеу, әдістеме, визуализация

Патология институты, Парацельс медициналық университеті, Зальцбург университеттік ауруханасы, Зальцбург, Австрия

Рөлдер Деректерді курациялау, формальды талдау, зерттеу, әдістеме, визуализация

Патология институты, Парацельс медициналық университеті, Зальцбург университеттік ауруханасы, Зальцбург, Австрия

Рөлдер Ресми талдау, әдістеме, ресурстар, жазу – шолу және өңдеу

Медицина филиалы, Колумбия университеті, Нью-Йорк, Нью-Йорк, Америка Құрама Штаттары

Рөлдерді қаржыландыруды сатып алу, ресурстар, жазу – шолу және өңдеу

Аризона денсаулық ғылымдары университетінің медицина бөлімі, Тусон, AZ, Америка Құрама Штаттары


SARS-CoV-2 морфологиялық талдауы

Біз осы мақалада қазіргі пандемияға жауапты корона вирусының құрылымын және оның құрылымы оның клиникалық көрінісін қалай тудыратынын қарастырамыз. Коронавирустар Бұл адамдар мен жануарларда кездесетін кең таралған вирустардың үлкен тобы, суық тиюдің көптеген жағдайлары корона вирусына байланысты.

Олар соңғы екі онжылдықта 2002 жылы SARS вирусының және 2012 жылы MERS вирусының екі ауқымды індетін тудырды. Әдетте бұл корона вирустары болашақта аурудың өршуіне себеп болуы мүмкін деп есептеледі. Өйткені олар жануарлардың ішінде дамып, содан кейін адамдарға секіре алатын SARS пальмалық циветтер мен ракон иттерінде аралық иесі анықталды, бұл аралық ковид-19 ретінде анықталды, ол жарқанаттардан секірді деп саналады. 2019 жылы Қытайдың Ухань қаласындағы жергілікті теңіз өнімдері нарығында адамдарға панголиндер.

Ковид-19 2019 жылы табылған корона вирусының жұқпалы ауруына жатады, нақты аурудың өзі ковид-19 деп аталады. Бірақ бұл вирус SARS жөтел деп аталады, ол ауыр жіті респираторлық синдромның коронавирусын білдіреді және оның құрылымы 2002 жылғы SARS вирусына өте ұқсас болғандықтан аталды. Бұл адамдарға жұқтыратын белгілі жетінші корона вирусы, оның екеуі бірдей болды. жоғары патогенді MERS және SARS. Қалған төртеуі патогенділігі төмен және адамда эндемиялық.

Енді SARS жөтелінің құрылымын қарастырайық - вирус, сондықтан бұл вирусқа қарап, оның бетінде микроскоппен қараған кезде тәж тәрізді болып көрінетін протеин ұштары бар екенін көреміз, ол тәж атауын береді. . Қайсысы латынша Crown сондықтан барлық корона вирустарына тән.

Басқа корона вирустарына ұқсас төрт құрылымдық ақуыз бар С the Е the М және Н белоктар.

  1. S спик дегенді білдіреді.
  2. E конвертті білдіреді.
  3. M мембрана және дегенді білдіреді
  4. N нуклео капсидті білдіреді.

Ендеше, осы тәж тәрізді құрылымнан бастап, осы әртүрлі құрылымдық ақуыздарды қарастырайық. S немесе спик протеині бұл протеин вирустың иесі жасушаның мембранасына қосылуына жауап береді. Оның құрамында белгілі бір рецепторды танитын рецепторларды байланыстыратын домен бар ангиотензин түрлендіретін фермент рецепторы 2 Бұл ақуыздың ACE 2 рецепторларымен SARS вирусына қарағанда бірдей жақындықпен және ықтимал 20 есе артық аффинділікпен байланысатыны көрсетілген Себептері, неліктен оның соншалықты оңай таралуының себебі, масақ ақуызының өзінде екі функционалды суббірлік бар s1 иесі жасуша рецепторымен байланысады және s2 вирустық және жасушалық мембраналардың бірігуіне делдал болады, өйткені ақуыздың мақсатты жасушалар мен жасушалық байланыста маңызды рөлі бар. кіру. Бұл covid-19 үшін вакциналар мен медициналық емдеуді жобалауда ерекше назар аударылады.

Келесі ақуызды қарастырайық М немесе мембраналық ақуыз. Мембраналық ақуыз вирус бетінде ең көп таралған және вирустық қабықтың пішінін анықтайды. Оны корона вирусының жиналуының орталық ұйымдастырушысы ретінде қарастыруға болады және басқа құрылымдық ақуыздармен әрекеттеседі.

Келесіге көшу E немесе конверт ақуызы. Бұл өміршең мембранадағы негізгі құрылымдық ақуыздардың ең кішісі. Оның бірнеше рөлі бар сияқты, біз оның вирустың қожайын жасушаларынан жиналуы мен шығарылуының ажырамас бөлігі екенін білеміз және вирустық репликация кезінде ол негізінен жасушаішілік тасымалдау орнында, әсіресе эндоплазмалық ретикулумда және Гольджи аппаратында локализацияланған. M және E протеиндері негізгі жасуша аппаратын вирус пен біздің жасушалар беткі ақуыздардың астында жаңа вирустық бөлшектер жасау үшін бірге жұмыс істейтін шеберханаларға айналдыруда маңызды рөл атқарады. Бізде вирустық қабық бар. Бұл вирустар иесінің жасуша қабығынан шыққан, сондықтан өзіміз немесе жануарлар бұл майлы қабат және сабынмен байланыста вирусты өлтіретінін атап өткен жөн, сондықтан қолды сабынмен жуудың себебі. Бұл вирустың осы қабаттың астына таралуын болдырмау үшін капсид деп аталатын маңызды нәрсе - бұл капсидтің ішінде вирустың генетикалық материалын қамтитын ақуыз қабығы.

Бізде бар ядролық капсид немесе N ақуыз. Бұл протеин вирустың бір РНҚ тізбегімен байланысады, мұнда оның барлық ішкі ақпараты N протеинін репликациялауға мүмкіндік береді, көп функциялы болып көрінеді, атап айтқанда, ол негізгі жасушалардың көптеген қорғаныс механизмдерін тежейді және вирустық РНҚ-ға көмектеседі. өзін репликациялауда, демек, жаңа вирустық бөлшектерді жасауда.

Сонымен, біз қазір SARS коронавирусының кейбір маңызды құрылымдық ерекшеліктерін қарастырдық, біздің ковид-19 патогенезі туралы көптеген түсінігіміз SARS вирусының түпнұсқасы бойынша жұмыстан келеді. Морфологиядағы қымбат вирустық құрылымдардың ұқсастығы сонша, биохимиялық өзара әрекеттесу мен патогенезде айтарлықтай кроссовер болуы мүмкін.

Енді вирустың адамдарға қалай жұқтыратынын толығырақ қарастырайық. Сонымен, вирус негізінен тыныс алу тамшыларымен, яғни жөтел немесе түшкіру арқылы таралады, бұл аэрозоль оның мұрынға немесе барлық қуыстарға енуіне мүмкіндік береді. Біз сондай-ақ оның беттерде бірнеше сағат, тіпті кейбір беттерде бірнеше күнге дейін өмір сүре алатынын білеміз, сондықтан жұқтырған бетке қол тигізсеңіз, өз бетіңізге қол тигізу және көзіңіздегі шырышты қабықтарды кешіктіру өте оңай. Мұрынның вирусы бастапқыда жоғарғы тыныс алу жолына түсуі мүмкін, сондықтан мұрын немесе тамақ аймағына түсуі мүмкін, сондықтан сіз суық тию, мұрын бітелуі, бас ауруы, тамақ ауруы және безгегі сияқты белгілерді ала аласыз. Ол жоғарғы асқазан-ішек жолдарының шырышты эпителийінде болады, мұнда вирустың бастапқы репликациясы келесіге ұқсас болады деп есептеледі. ЖРВИ. SARS коронавирусы тыныс алу жүйемізге және өкпенің эпителий жасушаларына одан әрі енуге қабілетті, біз бұл орналасу орын алған сайын өміршең боламыз.

туралы аздап сөйлесейік ACE рецепторлардың өзара әрекеттесуі SARS coronavirus 2 күлгін шыбық немесе S протеинін ACE 2 рецепторымен байланыстырады, бұл байланысу механизмі SARS вирусының тыныс алу жолдарының эпителий жасушаларымен байланысу мүмкіндігімен бірдей. Қабылдаушы жасушада протеазалар бар, олар протеиндерді ыдырататын ферменттер болып табылады және бұл протеинді ыдыратады, біздің ойымызша, бұл процесс вирустық геномды қабылдаушы жасушаға ақуыздың ұқсас механизмін енгізер алдында мембраналық синтез процесін бастау үшін ақуызды белсендіреді. бөлуді жеңілдетеді.

Тұмау кезіндегі жасушаның енуі, сондай-ақ жасушаға тікелей енудің бұл механизмі вирус жасушаға да енуі мүмкін. эндоцитоз. Бұл материал жасуша мембранасының аймағымен қоршалғаннан кейін жасуша ішіне енетін процесс, содан кейін жасуша ішінде бүршіктер пайда болуы үшін жасуша ішінде бір рет белгілі бір РНҚ және белоктар цитоплазмада синтезделеді және одан әрі вирустық ақуыздар. Содан кейін вирустық РНҚ құрамындағы ақпараттың сызбасымен бірге қожайынның жасушалық аппаратын, атап айтқанда эндоплазмалық ретикулум мен Гольджи аппаратын пайдаланып, конверттің гликопротеиндерін түзу үшін арнайы процестерді қолдана отырып, жаңа нұсқалар плазмалық мембраналармен біріктіру арқылы жиналады және жасуша арқылы везикулалар түрінде шығарылады. EXO CITIC секреторлық процестер. Осылайша, стресс вирустық инфекция арқылы өз жасушаларымызға түседі және жұқтырған хост жасушалары ұсынған вирустық антигендермен өз иммундық жүйеміздің өзара әрекеттесуі жасуша өлімінің осы процесі кезінде жасуша өліміне әкеледі. Көптеген қабыну медиаторлары шығарылады, бұл қабыну реакциясын тудырады, бұл шырыштың жиналуына және біздің әуе жолдарының ішіндегі жасушалардың қалыңдауына және гиперплазиясына әкеледі, бұл қабыну біздің тыныс жолдарымыздағы жасушалардың тітіркенуін тудырады, бұл жөтелге әкеледі.

Енді төменгі тыныс алу жолдарына қарай төмен қарай жылжып, вирустың өкпеде қалай әрекет ететінін көрейік. Сонымен, вирустың жүруі мүмкін жолды қарастырайық, сондықтан жолға қарасақ, бұл тармақ сол және оң негізгі бронхтарға енетін тыныс алу құбыры болып табылады. Бұл бронхтар лобальды бронхтарға тармақталады, бізде үшеу оң жақта және екеуі сол жақта, содан кейін олар сегменттік бронхтарға тармақталады. Сегменттік бронхтар бронхтарға тармақталып, тыныс алу бронхиолдарымен аяқталады, олардың соңында альвеолалар - альвеолалар - газ алмасуға жауапты ауамен толтырылған ұсақ қалталар. Айналамыз бар 600 млн Бұл альвеолалардың және олар вирустың тікелей әсерінен тыныс алатын ауа мен қан арасындағы оттегі мен көмірқышқыл газын алмасуға жауап береді, сонымен қатар иммундық жүйенің вирустық инфекцияға жауап беруіне байланысты альвеола қабырғалары қабынып, қалыңдауы мүмкін. және альвеолаларды сұйықтықпен толтырады, бұл олардың газ алмасу қабілетін нашарлатуы мүмкін және бұл кейбір адамдарда ентігу симптомына әкелуі мүмкін ЖРВИ жөтел арқылы жасушалық инфекцияның бұл процесі - вирус өте жоғары иммундық жауапқа әкелуі мүмкін. деп аталатын нәрсені тудыратын қабынуға қарсы медиаторларды босату цитокиндік дауыл немесе цитокинді босату синдромы.

Цитокиндер олар жасуша сигнализациясына қатысатын шағын ақуыздар болып табылады және иммундық жауаптардың делдалында маңызды болып табылады, бұл қабыну медиаторларының каскады бақыланбайтын жүйелі қабыну реакциясын тудырады, бұл жедел респираторлық дистресс синдромы немесе РДС. Бұл өкпенің эпителиальды және эндотелий жасушаларының альвеолаларды толтыратын қабыну медиаторларын шығаруына әкелетін өкпедегі жылдам және кең таралған қабыну, сонымен қатар бұл қабыну сигналдық жасушалары иммундық жүйенің басқа жасушаларын альвеолаларға тартады, бұл одан әрі және одан әрі ықпал етеді. мәселені одан әрі күшейтеді, жүйелі қабыну күйі капиллярлардың өткізгіштігін жоғарылатады, бұл сұйықтықтың одан да көп түсуіне әкеледі. альвеолалар. Негізінде бұл кардиогенді емес өкпе ісінуі, бұл барлық патологиялық процестің проблемасы өкпенің оттегі мен көмірқышқыл газын алмасу қабілетін айтарлықтай нашарлатады, өйткені ол қазір сұйықтықпен толтырылған және қабыну инфильтраты ауыр РДС инвазивті механикалық желдету қажет. денені жеткілікті түрде оттегімен қамтамасыз ету.

Ковид-19 инфекциясы жағдайларының көпшілігінде спектрдің шеткі жағындағы патологияның негізі дәл осы болып табылады, өйткені вирустар қалыпты иммундық процестер арқылы жойылады. КТ-да осы осьтік және тәждік кесінділерде көрінетіндей, типтік көрсеткіштер төменгі бөліктің басым екі жақты асты астындағы жер асты шыны тығыздығының мөлдірлігі болып табылады, ал бұл нәтижелер ковид-позитивті пациенттерде жиі байқалады. Бұл көріністер үшін дифференциал емес, басқа вирустық пневмонияларды, мысалы, криптогенді ұйымдастырушы пневмония және атипті бактериялық пневмониялар сияқты өкпенің интерстициалды ауруларын қамтиды, осылайша осы мақаланы кейбір ковид-19 суреттерімен толықтырады. ❤️✌️.


Физиологиялық шолулар

(1) Тыныс алу жолдарының беткі сұйықтығы (ASL) өкпе қорғанысында шешуші рөл атқарады. Қант диабеті ASL глюкозасының жоғары концентрациясымен, альвеолярлы кеңістікте ASL көлемінің жиналуымен, реактивті тотығу түрлерінің (ROS) теңгерімсіздігімен және қабыну химокиндерінің өндірісімен байланысты.

(2) COVID-19 инфекциясы I және II типті пневмоциттердің зақымдалуына және өкпе эндотелийінің зақымдалуына ықпал етеді, кейіннен альвеолярлы кеңістікте ақуызға бай экссудаттың қосымша секрециясы және өкпе тамырындағы тамырішілік коагуляция, бұл беттік белсенді заттың азаюына және газ алмасу.

(3) Қант диабеті мен SARS-CoV-2 арасындағы байланыс ASL-дегі глюкоза мен ақуыз концентрациясын арттырады, бұл пневмония қаупін арттырады.

(4) Гипоксемия мен ауыр гиперкабынудың таралуы мен ауырлығы COVID-19 диабетімен ауыратын науқастарда жоғары.

(5) Диабетпен ауыратын науқастарда COVID-19-ның зиянды клиникалық нәтижелері мен өлім-жітім деңгейі жоғары.


Нәтижелер

Жас ерекшелігін түсіну ACE2 адамның өкпесінің көптігі үшін біз GTEx консорциумынан қол жетімді үлкен, үйлесімді RNAseq деректер жинағын қолдандық [30]. GTex 8-нұсқасында 578 бірегей қайтыс болған донорлық өкпенің деректері бар, олар қайтыс болған кездегі онжылдық жаста байланыстырылған [33]. Түзетілмеген талдауда, ACE2 өрнек жаспен (β = 0,082 TPM/онжылдық, p = 0,227, сызықтық регрессия) немесе жыныспен (p = 0,303, Вилкоксон рейтингтік қосынды сынағы) айтарлықтай байланысты болмады (1A және 1B суреті). Деректер жинағы сонымен қатар өмірдің соңына жақын клиникалық жағдайларды жіктейтін Харди шкаласы [37] бойынша жинақталған өлім режимін сипаттайды. байланысты ең күшті санат ACE2 өрнек қайтыс болған кездегі желдету болды, бұл медиананың 103% ұлғаюын көрсетті ACE2 деңгейлері (вентиляциясы бар 1,452 TPM, p < 1x10 -15 , Вилкоксон рангтық қосындысы сынағымен салыстырғанда 0,715 TPM жоқ). Өкпе ACE2 өрнек, Харди ұпайы бойынша стратификацияланған кезде, жас көрінісімен маңызды байланыс анықталды ACE2 өмірдің әрбір онжылдығы үшін 0,208 TPM-ге өсті (p = 0,003, көп айнымалы регрессия) немесе 20 жастағы адамдармен салыстырғанда әр онжылдықта 14%-ға өсті (1C сурет). Қайтыс болған донорлардың транскриптінің көптігіне үлгі тұрақтандырылғанға дейін өтетін тіннің ишемиялық уақыты әсер етуі мүмкін [38]. Бұл айнымалының ықпал ететінін бағалау үшін ACE2 Қайтыс болған донорлық өкпенің көптігі, біз бұл мүмкіндікті моделімізге ковариат ретінде енгіздік (S1 файлындағы S3 сурет). Тіндердің ишемиялық уақытының үлесі ACE2 өрнек маңызды емес (β = -0,0003 TPM/мин, p = 0,248) және жастың әсерін өзгертпеді. ACE2 өрнек немесе оның маңыздылығы (β = 0,212 TPM/декада, p = 0,002). Біз де салыстырдық ACE2 адам денесінде көрініс. Бір қызығы, өлім тәсілін бақылау кезінде өкпе ең көп өсуді көрсетті ACE2 барлық тіндерде жасына байланысты экспрессия (S1 файлындағы S1 кестесі).

A) Адамның өкпесі ACE2 өрнек адамның қайтыс болған өмірінің онжылдығына байланысты боялады. Түзетілмеген сызықтық регрессияда жастың айтарлықтай әсері болған жоқ ACE2 өрнек (p = 0,227, n = 578 адам). B) ACE2 жыныс бойынша стратификацияланған өкпедегі экспрессия. Жасы мен жынысы бойынша түзетілген талдау айнымалылардың екеуіне де маңызды әсер етпеді (жасы үшін p = 0,228, жыныс үшін p = 0,920, көп өзгермелі регрессия, n = 395 ер, n = 183 әйел). Сондай-ақ тек жыныс бойынша салыстыру кезінде айтарлықтай айырмашылық болған жоқ (p = 0,303, Wilcoxon rank-sum test). C) ACE2 Харди шкаласы бойынша стратификацияланған өкпедегі экспрессия. Бұл шкала деректер нүктелерінің әрбір топтамасы жоғарыда бейнеленген өлім алдындағы терминалдық фазада өткізілген уақыт ұзақтығын көрсетеді. Әрбір Hardy шкаласы тобының ішінде деректер жас бойынша субстратификацияланады. (1 балл үшін n = 26 <10 минутқа созылатын зорлық-зомбылықпен және жылдам өлімді білдіреді, 10 минут – 1 сағатқа созылатын табиғи себептермен тез өлімді білдіретін 2 ұпай үшін n = 156, 3 ұпай үшін n = 31 1 сағат – 24 сағатқа созылатын өлімнің аралық көрсеткіші, 4 балл үшін n = 64, терминалдық фазасы 24 сағаттан астам уақытқа созылатын баяу өлімді білдіреді, 0 балл үшін n = 299, өлім алдында желдеткіш қолдайтын донорларды білдіреді, белгісіз баллмен n = 2). Барлық панельдер үшін әрбір нүкте бірегей тұлғаның үлгісін көрсетеді. Жәшіктер квартилдерді көрсетеді. Деректерге сәйкес келетін сызықтық модель жас бойынша есептелген коэффициентті (β1) және оның маңызы.

Өкпедегі ACE2 ақуызының көптігін сипаттау үшін біз осы негізгі вирустық рецепторға қарсы бағытталған коммерциялық антиденені тексердік (S1 файлындағы S4A және S4B сурет). IHC арқылы ACE2 локализациясының алдыңғы талдауы бүйректің кортикальды түтік жасушаларының және аш ішектің энтероциттерінің люминальды бетінде күшті байытуды анықтады [39]. Сау бақылау тінінде біздің ACE2 IHC бояуымыз бүйрек қыртысын және әсіресе қылшық шекара жасушаларының апикальды мембранасын ерекшелеген таңғажайып ұқсас үлгіні анықтады (S1 файлындағы S4A суреті).Сондай-ақ, біз жіңішке ішек энтероциттерінің виллалар мен апикальды мембраналар бойымен күшті ACE2 экспрессиясын анықтадық (S1 файлындағы S4B суреті). Өкпеде ACE2 альвеоланың эпителиальды жасушаларында локализацияланғаны көрсетілген [39]. Мыша scRNAseq деректері анықталатын экспрессияны көрсетеді Ace2 II типті пневмоциттер (немесе альвеолярлы II/AT2 типті жасушалар), кірпікшелі бағаналы жасушалар, альвеолярлы макрофагтар және аз дәрежеде стромальды жасушалар (S1 файлындағы S5 сурет). Осы деректерге сәйкес, біздің IHC мембрана ішінде шоғырланған қалыпты альвеолалардағы AT2 жасушаларында, сондай-ақ альвеолярлық макрофагтарда күшті ACE2 бояуын анықтады (2-сурет). Біріктірілген бұл деректер біздің бояу хаттамасының адам тініндегі, соның ішінде өкпедегі ACE2 экспрессиялайтын жасушаларды дәл анықтайтынын көрсетеді. Сондықтан, біз ACE2-нің өкпеде таралуы вентиляцияға және жасына байланысты екенін зерттедік.

23 жастағы әйел адамның қалыпты өкпесінде 1x объективті (сол жақта, шкала жолағы 3 мм) бронхиолалар мен альвеолаларда күшті ACE2 экспрессиясы байқалады. Қызыл сызықшамен белгіленген аймақ төмен қуатта үлкейтілген (ортаңғы, масштаб жолағы 200 мкм) көрсетілген, ол альвеолярлы септум бойындағы AT2 жасушаларында (қызыл көрсеткі ұштары) және альвеолярлы макрофагтардағы (жасыл көрсеткі ұшы) көрнекті ACE2 экспрессиясын көрсетеді. Жоғары қуатта (оң жақта, шкала жолағы 50 мкм) ACE2 бояуын AT2 жасушаларының мембранасы бойымен (қызыл көрсеткі ұштары) және альвеолярлы макрофагтың цитоплазмасында (жасыл көрсеткі ұшы) шоғырланған көруге болады. Бөлімдер DAB көмегімен ACE2 үшін боялған және гематоксилинмен қарсы боялған.

Біздің мекеменің мұрағатында бар AHRF үшін механикалық желдетуді қажет ететін 11 науқастың 12 өкпе үлгісін анықтадық. Барлық 11 науқаста DAD болды (S1 файлындағы S2 кестесі), ауыр Covid-19 төменгі тыныс жолдарының ауруы бар науқастарда дәйекті түрде байқалатын патологиялық қорытынды [10, 11]. SARS-CoV-2 жұқтыру мүмкіндігін қоспағанда, барлық тіндер 2019 жылға дейін (2010–2018 аралығы) жиналды. H&E бақылау бөлімдері DAD фазасына байланысты реактивті AT2 гиперплазиясымен, гиалинді мембрана түзілуімен, интерстициалды қалыңдатумен және/немесе фиброзбен және экссудативті ісінумен күтілетін гистологиялық нәтижелерді ашты.S1 файлындағы S1B сурет). IHC арқылы боялған кезде альвеолярлық паренхимада ACE2 айқын экспрессиясы ұлғайған сайын анықталған ACE2 бояу қарқындылығының жоғарылауымен реактивті AT2 жасушаларында байқалды (3A және 3B суреті). ACE2 экспрессиясы тіндік аймақты қалыпқа келтіру арқылы сандық болды (3C-сурет) немесе ұялылық (3D-сурет) жас бойынша айтарлықтай өсуді анықтады (сәйкесінше p = 0,004 және p = 0,003, сызықтық регрессия). Дәлдік үшін бақылау ретінде 11 пациенттің 1-інде бір мезгілде жиналған 2 үлгімен қос өкпе экспланты болды (1-і сол жақ өкпеден және 1-еуі оң өкпеден). Бұл 67 жастағы ер адамда патологиялық белгілер әр үлгіде бірдей болды (S1 файлындағы S2 кестесі). Маңыздысы, екі үлгі де ACE2 үшін мөлшерленген кезде ұқсас нәтижелер берді, бұл біздің процедура оның экспрессиясын жақсы жеке ішілік қайталану мүмкіндігімен өлшегенін көрсетеді (3C және 3D суреті). Осы үлгілердің біреуін алып тастау жастың ACE2 экспрессиясына әсерін өзгертпеді (аумақ бойынша p = 0,009 және ұялылық бойынша p = 0,003 оң өкпені қоспағанда p = 0,008 аудан және p = 0,006 ұялылық бойынша сол өкпені қоспағанда, сызықтық регрессия) .

A) Өкпенің жедел жарақаты бар 40 жастағы ер адамның ACE2 үшін боялған өкпенің репрезентативті суреттері 1x объективті (сол жақта, шкала жолағы 3 мм) төмен қуатта үлкейтілген қызыл сызықшамен белгіленген аймақпен (ортаңғы, масштаб жолағы) көрсетілген. 200 мкм) және жоғары қуаттағы екінші өріс (оң жақта, масштаб жолағы 50 мкм). Реактивті AT2 жасушаларының кластерлері (қызыл көрсеткі ұштары) альвеолярлы септум бойымен төмен деңгейде ACE2 экспрессиясын көрсетеді. B) Өкпенің жедел зақымдалуы бар 67 жастағы ер адамның ACE2 үшін боялған өкпенің репрезентативті суреттері 1x объективті (сол жақта, шкала жолағы 3 мм) төменгі өлшемде үлкейтілген қызыл сызықшамен белгіленген аймақпен көрсетілген. қуат (ортаңғы, масштаб жолағы 200 мкм) және жоғары қуаттағы екінші өріс (оң жақта, масштаб жолағы 50 мкм). Нуклеомегалия және мол цитоплазманы көрсететін көптеген реактивті AT2 жасушалары (қызыл жебе ұштары) күшті ACE2 бояуын көрсетеді. C) ACE2 үшін сандық IHC желдетілетін пациенттерден алынған үлгілерде жүргізілді (n = 11 пациенттен 12 үлгі). 5 төмен қуат өрісіндегі жалпы ACE2 өрнегі үлгіні жинау кезіндегі пациенттің жасына қатысты сызылған. Деректерге сызықтық сәйкестік сұр түспен бөлектелген 95% сенімділік интервалымен үзік сызықпен көрсетіледі. D) (C) санында көрсетілген үлгілер ұялылық арқылы қалыпқа келтірілді және бір ұяшықтағы орташа ACE2 өрнегі деректерге сызықтық сәйкестікпен және оның 95% сенімділік аралығымен бірге сызылған. (C) және (D) жолдарындағы қызыл көрсеткі сол процедура кезінде сол жақ өкпеден 1 үлгіні және оң өкпеден 1 үлгіні беретін пациентті көрсетеді, бұл жеке ішілік қайталану мүмкіндігін бақылау ретінде пайдаланылады. (C) және (D) тармақтарындағы жасыл және көк шеңбер сәйкесінше 5А және 5В-суретте бейнеленген үлгілердің бояу қарқындылығын көрсетеді. Бөлімдер DAB көмегімен ACE2 үшін боялған және гематоксилинмен қарсы боялған.

Альвеолярлы макрофагтар желдетілетін емделушілерден алынған үлгілердегі жалпы жасушалардың аз ғана бөлігін құрады (медиана 3,4%, диапазон 1,7% - 10,9%) және визуалды тексеру кезінде AT2 жасушаларында байқалатын ACE2 экспрессиясының жасына байланысты елеулі өзгерісін көрсетпеді. Альвеолярлы макрофагтардың көптігі жастың ACE2 экспрессиясына әсер ететінін анықтау үшін біз әр үлгідегі альвеолярлық макрофагтардың санын анықтадық. Кез келген тін аймағына қалыпқа келтірілгенде (S1 файлындағы S6A сурет) немесе ұялылық (S1 файлындағы S6B сурет), альвеолярлық макрофагтардың саны жасына байланысты өзгермеді (сәйкесінше p = 0,768 және p = 0,427, сызықтық регрессия).

Біз жастан басқа факторлар желдетілетін науқастардың өкпе үлгілеріндегі ACE2 бояуының қарқындылығын анықтауы мүмкін деп санадық. Сондықтан біз бірқатар мүмкіндіктерді зерттедік, соның ішінде үлгіні мұрағаттау уақытының ұзақтығы, сынама жинауға жақын пайдаланылған желдету параметрлері (атап айтқанда, FiO2 және PEEP), DAD ауырлығы, ЖИА болуы немесе болмауы, темекі шегу тарихы және пациенттің жынысы. Бұл ерекшеліктердің ешқайсысы тіндік аймаққа немесе жасушалылыққа нормаланған кезде ACE2 экспрессиясымен айтарлықтай корреляцияға ие болмады (S1 файлындағы 1-кесте және S7A–S7D сурет).

Желдетілген пациенттердегі нәтижелерімізді өздігінен тыныс алатын адамдардан алынған үлгілермен салыстыру үшін біз пневмотораксты қалпына келтіру немесе метастаздық өкпелік емес ісіктерді жою үшін өкпені кесу/биопсиядан өткен науқастардан 20 өкпе үлгісінің қосымша жинағын жинадық (S1 файлындағы S2 кестесі). Барлық жағдайларда IHC арқылы ACE2 экспрессиясын талдау үшін іргелес тартылмаған өкпе паренхимасының бөліктерін таңдауға назар аударылды. Біздің бақылау бөлімдерімізге ұқсас, ACE2 бояуы негізінен AT2 жасушаларында және альвеолярлы макрофагтарда табылды (4A және 4B суреті). Жастар бойынша салыстырған кезде, визуалды тексеру кезінде де, тіндік аймақты қалыпқа келтіруде де айтарлықтай айырмашылық болған жоқ (p = 0,231, сызықтық регрессия) (4C-сурет) немесе ұялылық (p = 0,349, сызықтық регрессия) (4D-сурет).

A) Спонтанды пневмоторакс үшін блебектомия жасалған 26 жастағы әйелдің ACE2 бойынша боялған өкпесінің репрезентативті суреттері 1x объективті (сол жақта, шкала жолағы 3 мм) төмен қуатта үлкейтілген қызыл сызықшамен белгіленген аймақпен көрсетілген (ортаңғыда). , масштаб жолағы 200 мкм) және жоғары қуаттағы екінші өріс (оң жақта, масштаб жолағы 50 мкм). Қалыпты альвеолизацияланған өкпе паренхимасында негізінен ACE2 төмен I типті пневмоциттердің арасында шашыраңқы ACE2 (қызыл жебе ұштары) үшін оң болатын AT2 жасушалары анықталады. B) Метастатикалық ангиосаркомаға күдікпен сына резекциясынан өтіп жатқан 77 жастағы ер адамның ACE2 үшін боялған өкпесінің репрезентативті суреттері 1x объективті (сол жақта, шкала жолағы 3 мм) төмен қуатта үлкейтілген қызыл сызықшамен белгіленген аймақпен көрсетілген (ортаңғыда). , масштаб жолағы 200 мкм) және жоғары қуаттағы екінші өріс (оң жақта, масштаб жолағы 50 мкм). Зақымдануға жақын орналасқан қалыпты альвеолярлы паренхиманың гистологиялық нәтижелері шашыранды AT2 жасушаларында (қызыл жебе ұштары) және кейде альвеолярлы макрофагтарда күшті ACE2 бояуы бар (A) табылғандарға ұқсас болды. C) ACE2 үшін сандық IHC желдетілмейтін пациенттерден алынған үлгілерде жүргізілді (n = 20 пациент). 5 төмен қуат өрісіндегі жалпы ACE2 өрнегі үлгіні жинау кезіндегі пациенттің жасына қатысты сызылған. Деректерге сызықтық сәйкестік сұр түспен бөлектелген 95% сенімділік интервалымен үзік сызықпен көрсетіледі. D) (C) санында көрсетілген үлгілер ұялылық арқылы қалыпқа келтірілді және бір ұяшықтағы орташа ACE2 өрнегі деректерге сызықтық сәйкестікпен және оның 95% сенімділік аралығымен бірге сызылған. Бөлімдер DAB көмегімен ACE2 үшін боялған және гематоксилинмен қарсы боялған.

Суретті алу барысында біз өкпе тамырларының эндотелийінде ACE2 айқын экспрессиясын көрсететін 2 жағдайды байқадық (5A және 5B суреті). Бұл ерекшелік біз зерттеген басқа 29 жағдайдың ешқайсысында байқалмады. Диаграмманы қарап шығу кезінде біз бірінші жағдай 53 жастағы ер адамда болғанын анықтадық, ол өкпе эксплантациясы кезінде стационарлық лизиноприлді белсенді түрде қабылдаған (5A-сурет). Екінші жағдай 83 жастағы ер адамда валсартан қабылдаған оның сырттағы мекемеге тікелей түсуі кезінде және біздің ауруханаға жеткізілген кезде оның хирургиялық резекциясы трансферден кейінгі 4-ші күні болған.5В-сурет). Екеуі де өкпе үлгісін алу алдында AHRF үшін қолдаушы механикалық вентиляцияда болды. AT2 жасушасының ACE2 экспрессиясының жасына байланысты көрнекті өзгерістері тағы да анық болды, бірақ сонымен қатар эндотелийде күшті бояу болды, бұл тамырлар ішінде ACE2 экспрессиясының жоғарылауын көрсетеді. Деректер жинағымыздағы басқа 29 жағдайдың ешқайсысы ангиотензин-түрлендіретін фермент тежегіштері (ACEI) немесе ангиотензин рецепторларының блокаторлары (ARBs) қабылдаған емделушілерге қатысты емес.S1 файлындағы S2 кестесі).

A) Өкпенің фиброздаушы интерстициальды ауруына шалдыққан диффузды альвеолярлық зақымдануы бар 53 жастағы ер адамның ACE2 бойынша боялған өкпесінің репрезентативті суреттері 1x объективті (сол жақта, шкала жолағы 3 мм) арқылы көрсетілген. төмен қуат (ортаңғы, масштаб жолағы 200 мкм) және жоғары қуаттағы екінші өріс (оң жақта, масштаб жолағы 50 мкм). AT2 жасушалық гиперплазиясын альвеолярлы септум (жасыл көрсеткі ұштары) бойында орналасқан төменгі деңгейдегі ACE2 экспрессиясымен көруге болады. Үлгіні алу кезінде күнделікті лизиноприл қабылдаған осы пациенттің бүкіл үлгісінде қатты боялған эндотелий жасушаларын (қызыл көрсеткі ұштары) көруге болады. B) 83 жастағы ер адамның диффузды альвеолярлық зақымдануының ұйымдастыру фазасындағы ACE2 үшін боялған өкпенің репрезентативті суреттері төмен қуатта үлкейтілген қызыл сызықшамен белгіленген аймақпен 1x объективті (сол жақта, масштаб жолағы 3мм) арқылы көрсетілген ( ортаңғы, масштаб жолағы 200 мкм) және жоғары қуаттағы екінші өріс (оң жақта, масштаб жолағы 50 мкм). Реактивті AT2 жасушаларында (жасыл көрсеткі ұштары) жоғары ACE2 экспрессиясына қоса, үлгіні жинауға 4 күн қалғанда валсартан қабылдаған бұл емделушіде қалыңдатылған аралық аймақта көптеген тамырлы эндотелий жасушаларында (қызыл жебе ұштары) күшті бояуды байқауға болады. Бөлімдер DAB көмегімен ACE2 үшін боялған және гематоксилинмен қарсы боялған.


Ангиотензин түрлендіретін ферменттің (ACE) тежелуі бірнеше жүрек-қан тамырлары ауруларының асқынуынан қорғайды. Ангиотензин II және брадикинин деңгейін реттеудегі қосарлы рөліне байланысты ACE тежегіштерінің оң клиникалық әсерлері ангиотензин II өндірісінің қатарлас төмендеуінің және брадикининнің ыдырауының салдары деп есептелді. Соңғы дәлелдер ACE тежегіштерінің жүрек-қантамыр функциясы мен гомеостазға пайдалы әсерлерінің кейбірін жаңа механизмдерге жатқызуға болады деп болжайды. Оларға ACE субстратының жинақталуы жатады Н- ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин, ол зақымдалған жүректе коллагеннің тұнбасын блоктайды, сонымен қатар эндотелий жасушаларында CK2 киназасы мен c-Jun N-терминал киназасының белсендірілуін қамтитын ACE сигналдық каскадын белсендіреді. және ген экспрессиясының өзгеруіне әкеледі. Сонымен қатар, классикалық ренин-ангиотензин жүйесін белсендірумен байланысты зиянды әсерлерге қарсы тұру үшін кем дегенде бір басқа ACE гомологы (ACE2) ұсынылады. Бұл деректер ренин-ангиотензин жүйесінің ішкі реттелуінің осы уақытқа дейін күтпеген деңгейлерін көрсетеді.

Айналымдағы ангиотензин II (Ang II) ренин-ангиотензин жүйесінің (РАС) негізгі эффекторы болып табылады және симпатикалық белсенділікті және қан қысымын, сондай-ақ сұйықтық пен электролит балансын жаһандық реттеуге қатысады. Ангиотензин түрлендіретін фермент (ACE) - бұл Ang I декапептидінің жасушадан тыс түрленуін катализдейтін Ang II генерациясында рөл атқаратын эктофермент. Заттардың классикалық схемасында екі фермент РАС-ты реттейді: ACE және ренин, соңғысы бүйректің юкстагломерулярлық жасушаларынан қан айналымына шығарылады, онда ол ангиотензиногенді Ang I-ге айналдырады. Ang I-ден басқа, ACE бірқатар басқа субстраттарды гидролиздейді (төменде қараңыз), бірақ, ең болмағанда, реттеу үшін ең маңыздысы болуы мүмкін. қан тамырлары тонусының күшті қан тамырларын кеңейтетін брадикинині болып табылады. Дегенмен, біз RAS туралы білуге ​​болатын барлық нәрсені білмейміз және соңғы бірнеше жылдағы бірқатар есептер басқа бірнеше ACE субстраттарының жүрек-қан тамырлары гомеостазына айтарлықтай әсер ететінін және ACE гомологтарының белсенділігін модуляциялайтынын көрсетті. классикалық РАС.

Ангиотензинді түрлендіретін фермент

ACE екі түрлі нысаны (дипептидил-карбоксипептидаза I/кининаза II) адамдарда экспрессияланады, бұл соматикалық түрі, әсіресе өкпе тамырларының эндотелий бетінде көп кездеседі (бірақ бұл барлық басқа эндотелий жасушаларында, сондай-ақ кейбір жасушаларда көрінеді. тегіс бұлшықет жасушалары, моноциттер, Т-лимфоциттер және адипоциттер) және тек аталық безде кездесетін кішірек ұрық пішіні. ACE екі түрі де жасуша бетінде эктофермент ретінде болады, олар айналымдағы пептидтерді гидролиздейді. ACE секретазасының әсерінен мембранамен байланысқан формадан алынған ACE (еритін немесе плазмалық ACE) еритін түрі сарысуда және басқа дене сұйықтықтарында да болады. 1

Testicular ACE - бір белсенді учаскесі бар молекуланың ата-баба нысаны және оның кристалдық құрылымы жақында ғана жарияланған. 2 Соматикалық ACE геннің қайталануы 3 нәтижесінде пайда болды және екі белсенді сайтты қамтиды (N және C домендері деп аталады). Соматикалық ACE N-терминал доменінің құрылымы әлі белгісіз, бірақ C-терминал домені аталық ACE доменімен бірдей болады деп күтілуде. Екі сайттың қызметінде айырмашылықтар бар сияқты және Ang I түрлендіруі C доменінде артықшылықты түрде орын алады деп хабарлайды. Шынында да, C доменінің селективті тежелуі, кем дегенде, кішкентай шошқа коронарлық артерияларында Ang I-индукцияланған вазоконстрикцияны болдырмау үшін жеткілікті. 4 Екінші жағынан, N және C домендерінің екеуі де брадикининнің ыдырауына ықпал етеді, 4, ал Ang 1-7 ACE N-терминалының белсенді учаскесі арқылы бөлінеді және С-терминал аймағының ферментативті белсенділігін тежейді. 5 Сондай-ақ ACE N доменінің функционалдық тұрғыдан азырақ маңызды болуы мүмкін екенін көрсететін дәлелдер бар, себебі ACE N доменінің белсенді аймағын арнайы тежейтін RXP407 пептидінің қан қысымына ешқандай әсері жоқ. 6

Жақында аталық ACE гликозилфосфатидилинозитол (GPI) гидролаза белсенділігіне ие екендігі хабарланды. Бұл белсенділік ACE тежегіштерімен айтарлықтай тежелген жоқ және пептидаза белсенділігі үшін маңызды негізгі аминқышқылдарының қалдықтарын алмастыру әсер етпеді, бұл GPI гидролаза (GPIase) белсенділігінің белсенді аймағы дипептидил карбоксипептидазадан ерекшеленетінін көрсетеді. ACE-тің бұл жаңа функциясы TESP5 және PH-20 сияқты GPI-зәкірленген ақуыздарды, сперматозоидты мембранадан сыйымдылыққа қатысатын екі ақуызды бөлуге қатысты және бұл белсенділіктің жоғалуы ерлердің ACE бедеулігін есепке алу үшін ұсынылды. −/− тышқандар. 7 Дегенмен, орналасу және қол жетімділік фермент пен субстратты, кем дегенде F9 жасушаларында біріктіруде анықтаушы болды, өйткені ACE GPI-зәкірленген ақуыздарға қол жеткізу үшін липидті салдарды филипинмен бұзу керек болды. 7 Тартымды гипотеза болғанымен, екі топ жақында ұқсас эксперименттер жүргізді және ACE GPIase белсенділігіне ие екендігін көрсететін ешқандай дәлел жоқ деген қорытындыға келді және еркек ACE -/- тышқандарының бедеулігін толығымен жоғалтуға жатқызуға болады. оның дипептидилкарбоксипептидаза белсенділігі. 8,9

Еритін ACE

ACE секретазасы деп аталатын металлопротеаза ферменттің C-терминалының кесілген, еритін немесе плазмалық түрін жасау үшін трансмембраналық доменнің 10 жасушадан тыс жағында Arg 1203 және Ser 1204 арасында ACE-ны ажыратады. 11 Дені сау адамдарда еритін ACE негізінен эндотелийден туындайды, бірақ ауру жағдайында оны басқа биологиялық сұйықтықтарда, соның ішінде ми-жұлын және бронхоальвеолярлы сұйықтықтарда табуға болады. Жақында плазмадағы ACE деңгейлері коронарлық стеноздың рестенозы, 12 коронарлық артерия ауруы, 13 және миокард инфарктісі үшін қауіп факторы болып табылады деп ұсынылды. 14 Шынында да, адамдарда миокард инфарктісі басталғаннан кейін төрт сағаттан аз уақыт өткен соң анықталған плазмадағы ACE белсенділігінің жоғарылауы инфаркттан бір жылдан кейін сол жақ қарыншаның кеңеюінің дамуының маңызды болжамы болып табылады. 15

Қысқа уақыт ішінде еритін ACE негізгі рөлдерінің бірі қан мен тамыр жасушаларының плазмалық мембранасынан GPI-бекітілген ақуыздарды ажырату болады деп болжауға азғырылды, өйткені бұл фермент локализацияны реттейтін ережелермен байланысты емес. мембранамен байланысқан фермент. Дегенмен, еритін ACE GPIase белсенділігіне ие екендігі туралы нақты дәлелдер жоқ. 8,9 Сонымен қатар, сарысудың аздаған мөлшерінің де ACE GPIase белсенділігін тежейтінін ескере отырып, 16 еритін ACE GPI-анкерленген ақуыздардың in vivo босап шығуында маңызды рөл атқаруы екіталай.

Жергілікті РҒА маңыздылығы

Классикалық RAS-қа қатысы жоқ жасушалар мен тіндер қазір Ang II генерациялау үшін қажетті барлық молекулалық механизмдерге ие екені белгілі. Функционалды жергілікті RAS экспрессиясы ретінде жіктелген тіндер ангиотензиногенді, ренинді, ренин байланыстыратын ақуызды, ACE, химазаны, сондай-ақ Ang II рецепторын 1 (AT) экспрессиялайды.1) немесе AT2 және Ang II бөледі.

Жүрек және жүйелі тамырлар

RAS-тың барлық компоненттері кардиомиоциттерде, сонымен қатар эндотелий жасушаларында және тамырлардың тегіс бұлшықет жасушаларында табылған. Бұл жасуша түрлері Ang II генерациялай алады, ал жоғары холестерин және инсулин сияқты қабынуға қарсы/проатеросклеротикалық тітіркендіргіштер оттегіден алынатын бос радикалдар өндірісін арттыру және тотығу стрессін тудыру үшін осы жергілікті RAS белсендіруге қабілетті.

Жүрек-тамыр құрылымын және жөндеу жұмыстарын жүргізуге жергілікті РАС қатысуы мүмкін екендігі туралы деректер көбейіп келеді.Қан тамырлары мен жүрек гипертрофиясының көптеген түрлерінде ACE деңгейлері жоғарылайды, ал ACE тежегіштерін енгізу гипертрофияның регрессиясына әкелді. ACE-нің тамырларды қайта құруға бұл әсері ACE генінің зақымданбаған егеуқұйрық артериясына in vivo тасымалдануы жүйелік факторларға және гемодинамикалық әсерлерге тәуелсіз тамырлар гипертрофиясының дамуына әкелетіні туралы есепте көрсетілген. 17 Жүректегі ACE селективті шамадан тыс экспрессиясы жүрекшелердегі морфологиялық өзгерістерге, аритмияға және кенеттен өлімге әкеледі. 18

Макрофагтар

Атеросклеротикалық адамның коронарлық артерияларында ACE иммунореактивтілігі макрофагтармен, сондай-ақ тегіс бұлшықет жасушаларымен және Т лимфоциттермен байланысты. 19,20 Ang II моноциттерді белсендіретінін және тіндік фактордың экспрессиясын, сондай-ақ қабынуға қарсы цитокиндердің шығарылуын ынталандыратынын ескере отырып, моноциттерде ACE индукциясы қабыну реакцияларын күшейтеді. Шынында да, ACE экспрессиясы фибросклеротикалық бляшкаларға қарағанда жарылған бляшкаларда жоғарырақ болады, ал біріншісінде ACE әлсіреген талшықты қақпақтың айналасында жиналған макрофагтарда жоғары көрінеді. Мұндай нәтижелер зақымданулар, атероматозды бляшкалар және жарылған бляшкалар ішінде ACE болуы атеросклероздың одан әрі өршуіне үлкен ықпал ететінін көрсетеді. 20

Майлы тін

Адамның преадипоциттері толық функционалды RAS-ға ие, ал дифференцирленбеген преадипоциттер, сондай-ақ жетілмеген адипоциттер Ang II бөледі. 21 RAS құрамдастарының экспрессиясы дене салмағына қатысты сияқты, өйткені семіз әйелдерде қан айналымындағы ангиотензиноген, ренин, альдостерон және ACE деңгейлері арық әйелдерге қарағанда жоғары және май тінінде ангиотензиноген генінің экспрессиясы төмен болады. Екінші жағынан, салмақтың төмендеуі (≈5%) ангиотензиноген, ренин және альдостерон деңгейін төмендетті және ACE экспрессиясын төмендетті. 22 ACE −/− және AT болса да1 −/− тышқандарда майдың шөгуінде, ACE тежегішінде және АТте айқын өзгерістер жоқ1 рецепторлардың антагонистері фруктозаға бай тағаммен қоректенетін Спраг-Доули егеуқұйрықтарында адипоциттердің мөлшерін азайтатыны және инсулинге сезімталдықты арттыратыны анықталды. 23 Инсулинге сезімталдықтың жоғарылауы маңызды гипертензиясы және инсулинге төзімділігі бар науқастарда ACE тежегішімен немесе АТ-мен RAS блокадасы туралы соңғы есеппен сәйкес келеді.1 антагонист инсулинді сенсибилизациялайтын адипокин адипонектинінің секрециясын арттырды. 24

Моноциттердегі, сондай-ақ майлы тіндердегі және тамырлар қабырғасындағы жергілікті RAS маңыздылығы жасушалардың активтенуінің немесе дифференциациясының модуляциясында және цитокиндер мен адипокиндердің кейіннен босатылуында болуы мүмкін, бұл да жүрек-қан тамырлары ауруларының өршуіне әсер етеді. Жергілікті тіндерге тән RAS тежеу, сонымен қатар, қан айналымының RAS ұқсас басылуына қарамастан, тіндерге жақындығы жоғары АКФ тежегіштері тіндерге жақындығы төмендерге қарағанда, қантамырлық RAS басылуының жоғары дәрежесін қамтамасыз ететінін байқауға да негізделуі мүмкін.

Химаза

Айналымдағы Ang II деңгейлері жедел ACE тежегіштерін емдеуге жауап ретінде төмендегенімен, 25 айналымдағы Ang II деңгейлері ұзақ уақыт бойы ACE тежегіштерін қабылдайтын емделушілерде жоғарылайды. 26,27 Бұл құбылыс ACE Ang II генерациясына қатысатын жалғыз фермент емес екенін және Ang I ингибиторы индукциялаған ACE жоғарылауы оның басқа пептидазалармен гидролизін жеңілдететінін көрсетеді.

Химазалар химотрипсиндер тұқымдасына жататын сериндік протеазалар болып табылады және көптеген ұлпалар мен түрлердегі мастикалық жасушаларда кездеседі. Адамның α-химазасы бірқатар субстраттарды, соның ішінде Ang I-ден Ang II, оның прекурсорынан интерлейкин-1β және үлкен эндотелиннен эндотелин-1-ді түрлендіруге, сондай-ақ матрицалық металлопротеазаларды белсендіруге қабілетті. 28 Химаза адам жүрегіндегі тіндердің Ang II түзілуіне >80%-ға және артериялардағы >60%-ға жауапты деп есептеледі. 29,30 Сондықтан химазаның жүрек-қантамыр ауруларының патогенезіне, әсіресе жүрек гипертрофиясына, жүрек жеткіліксіздігіне, атеросклерозға және рестенозға қатысы болуы таңқаларлық емес. 31 Дің жасушалары жетіспейтін (Kit w /Kit w−v ) тышқандарда химаза тамырларда анықталмайды және AT қосымша әсері жоқ.1 ACE ингибиторын алатын жануарлардың қан қысымына рецепторлардың блокадасы. 32 Сонымен қатар, ACE генетикалық жойылуы айналымдағы Ang II және Ang I плазмасында айтарлықтай айырмашылықтарға әкеледі, бірақ Ang II концентрациясы мен Ang II/Ang I қатынасының тіндік (жүрек, бүйрек және өкпе) концентрациясы әртүрлі мөлшерді білдіретін тышқандарда әр түрлі емес. ACE (яғни, ACE +/+ , ACE +/− және ACE −/− тышқандары). Соңғы бақылаулар ACE −/− тышқандарының бүйректері мен жүрегіндегі химаза белсенділігінің жоғарылауымен байланысты болғандықтан, химаза тіндердегі тұрақты Ang II деңгейін ұстап тұру үшін маңызды деп болжауға болады, тіпті химазаның үлесі болса да. Ang II жалпы өндірісіне (плазмадағыны қоса) <2% деп бағаланады. 33 Адамдарда химазаға тән субстрат [Pro 11 D-Ala 12 ] Ang II ACE тежелуіне әсер етпейтін венокострикцияны тудырады, 34 және ACE-тәуелді емес Ang II буыны коронарлық артерия ауруы бар науқастардың резистентті артерияларында пайда болады. 29 Дегенмен, әртүрлі ұлпалардағы және түрлер арасындағы Ang II генерациясына химазаның үлесіндегі айырмашылықтар бұл ферменттің маңыздылығын бағалауды қиындатады. 28 Миокард инфарктісі, кардиомиопатия және тахикардия тудырған жүрек жеткіліксіздігінің жануарлар үлгілерінде селективті химаза тежегіштері әзірленіп, перспективалы нәтижелерге қол жеткізілсе де, бұл заттар адамдарда әлі сыналған жоқ. 35

ACE субстраттары

ACE изоформасының екеуі де айналымдағы пептидтердің спектрін гидролиздейді және P затының гидролизін катализдейді, Ang 1-9, Н-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин (Ac-SDKP), Ang I-ге қосымша холецистокинин, гемопрессин және амилоидты β-белок және брадикинин мен каллидин вазодилаторлық пептидтер. 36

Брадикинин

ACE кининаза II-ге ұқсас, 37,38 брадикининді белсенді емес фрагменттерге дейін метаболиздендіретін фермент. Іс жүзінде ACE Ang I-ге қарағанда брадикининді гидролиздендіреді. Сондықтан ACE тежелуінің бір салдары брадикинин метаболизмінің әлсіреуі және эндотелийге жақын жерде осы күшті вазодилататордың жергілікті концентрациясының жоғарылауы болып табылады. ACE тежегіштерінің қанша әрекеті Ang I мен брадикининнің метаболизміне әсер етуі мүмкін екендігі салыстырмалы түрде ерте белгілі болды. Мысалы, бірлескен әкімшілік Б2 рецепторлардың антагонисті икатибант периндоприлат 39-ға орташа артериялық қан қысымының реакциясын, сондай-ақ адам резистенттілігінің және эпикардиальды коронарлық артериялардың 40 және радиалды артерияның in vivo ағынына тәуелді вазодилатациясын әлсіретеді. 41 Брадикининнің вазодилататорлық әсері ерекше күшті деп саналады, өйткені ол үш ең маңызды эндотелийден алынған вазодилаторлық аутакоидтардың (яғни, NO, простациклин және эндотелийден алынған гиперполяризациялық фактор) белсендірілуін тудыратын сирек ынталандырулардың бірі болып табылады. 42 Брадикининнің рөлін бағалау кеміргіштерде, әсіресе В тышқандарда өте қиын.2 кинин рецепторы тек кейбір тамырлы төсектерде көрінеді, ал Ang II бұл жануарларда РАС-тың күшті қолы болып көрінеді. Дегенмен, миокард инфарктісімен туындаған созылмалы жүрек жеткіліксіздігінің тінтуір үлгісінде ACE тежелуі жүрек функциясының жақсаруымен және қайта құрылымдалуымен байланысты болды, ал ингибиторлардың әсері B жоқ тышқандарда әлсіреген.2 рецептор. 43 Сонымен қатар, қан тамырлары тонусына әсер етуден басқа, ACE ингибиторлары диабеттік ишемиялық аяқтың неоваскуляризациясын жақсартады, ол енді В-да байқалмайтын механизм арқылы.2 рецепторларды нокаутқа түсіретін тышқандар. 44 Бұл қосылыстар сонымен қатар икатибантқа сезімтал әсер арқылы сол жақ қарынша гипертрофиясының дамуын ішінара болдырмайды және эндотелиальды NO синтазасының күшейтілген экспрессиясы мен белсенділігіне байланысты болуы мүмкін. 45

Ангиотензин 1-7

Ang 1-7 Ang II-ге қарағанда бір ғана амин қышқылына ие (1-сурет) және ол брадикининнің жарты жылдамдығында ACE N-терминалының белсенді сайтымен ыдырайтынына қарамастан, ол шын мәнінде С-терминалының ферментативті белсенділігін тежейді. сайт. 5 Бастапқыда әсері жоқ деп есептелсе де, Ang 1-7 брадикининнің, сондай-ақ ACE-резистентті брадикинин аналогтарының әсерін күшейтеді. 46,47 Бір қызығы, қысқа мерзімді немесе ұзақ мерзімді ACE тежегіштерімен емделген өздігінен гипертониялық егеуқұйрықтардағы брадикинин тудырған вазодиляцияның күшеюін Ang 1-7 антагонистері қайтарды, осылайша Ang 1-7- үшін негізгі рөлді ашты. қосылыстардың осы класының әсеріне делдалдық байланысты механизм. 47

1-сурет. ACE арқылы гидролизденетін пептидтер.

Ang 1-7-ге биологиялық медиатор ретіндегі қазіргі қызығушылық оны ACE2 арқылы Ang II-ден, соматикалық ACE каталитикалық доменімен ≈42% сәйкестікті бөлісетін монокарбоксипептидазадан тудыруы мүмкін екендігі туралы есептермен ынталандырылды. 48 Ang 1-7 вазодилататор болып табылады және ауру кезінде ACE2 экспрессиясының жоғарылауы және ACE ингибиторларымен емдеуден кейін ACE2/Ang 1-7 осінің белсендірудің табиғи демпферлік механизмі ретінде әрекет ететіні ұсынылған. классикалық RAS. 49

Ang 1-7 әрекеттері көбінесе Ang II әрекеттеріне функционалды түрде қарсы тұрады, мысалы, Ang II қан қысымын жоғарылатса да, Ang 1-7 қан тамырларын кеңейтеді 50 ол гипертониялық жануарларда қан қысымын төмендетеді 51 және тамыр жасушаларының өсуін азайтады. 52 Ang 1-7 сонымен қатар жүрек функциясын реттеуге қатысады 53 және жүрек жеткіліксіздігі үшін егеуқұйрық үлгісінде жүрек функциясын, коронарлық перфузияны және аорта эндотелий функциясын сақтайды. 54 Ang 1-7 AT-мен байланыса алады1 және AT2 жоғары концентрациядағы рецепторларға, сондай-ақ өз рецепторларына: Мас, жетім рецепторға. Мастың жойылуы Ang 1-7-нің тышқанның бүйректерімен байланысуын, сондай-ақ оқшауланған қолқаның Ang 1-7-индукцияланған релаксациясын жояды. 55 Сондай-ақ, Мас рецепторларын белсендіру АТ әсерлерінің кейбірін модуляциялайтыны туралы дәлелдер бар1 және AT2 56 рецепторлары гетеро-олигомерлерді генерациялау үшін олармен физикалық байланысып, Ang II әрекеттеріне функционалды түрде антагонизациялау арқылы. 57

Н-Ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин

Н-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин (Ac-SDKP немесе горалатид) негізінен ACE арқылы ыдырайтын гемопоэтикалық дің жасушаларының пролиферациясының күшті табиғи тежегіші болып табылады. 58,59 In vitro, Ac-SDKP күшті ангиогендік фактор 60 және жүрек фибробласттары арқылы коллаген өндірісін тежейді, 61, ал in vivo гипертониясы немесе миокард инфарктісі бар егеуқұйрықтардың сол жақ қарыншасында коллагеннің тұнбасын блоктайды. 62 ACE тежегіштерімен емдеу адамдарда, 63 және егеуқұйрықтарда плазмадағы Ac-SDKP деңгейлерінің айтарлықтай жоғарылауына әкеледі, Ac-SDKP экзогендік қолдану көптеген әсер етеді (соның ішінде Ang II-индукцияланған жасуша пролиферациясын, сол жақ қарыншаның макрофагын/мастикалық жасушаны тежеу). инфильтрация және коллаген тұндыру) әдетте ACE тежегіштерімен емдеумен байланысты. 64,65 Осылайша, ACE ингибиторларының кейбір пайдалы әсерлері олардың RAS әсеріне тікелей байланысты емес, керісінше айналымдағы Ac-SDPK деңгейлерінің жоғарылауының салдары болып табылады деп болжауға болады. Әрине, Ang II инфузиясы арқылы гипертензияға ұшыраған егеуқұйрықтарда Ac-SDKP-ге моноклоналды антидене ACE тежегішінің әсерінен сол жақ қарыншада коллаген тұндыруының төмендеуіне, сондай-ақ моноциттердің инфильтрациясына, жасуша пролиферациясына және өсу факторы-β-ның трансформациясына жол бермеді. 66 Ac-SDKP деградациясының алдын алу ACE ингибиторларының әсер етуінің жаңа механизмі ретінде атап өтілді және соңғы бес жылдағы осы саладағы ең маңызды бақылаулардың бірі болып табылады. Дегенмен, бізде Ac-SDKP бағытталған жасушалар және оның әсерлерін делдаттауға қатысатын молекулалық механизмдер туралы әлі де көп нәрсе бар.

Амилоидты β-белок

Альцгеймер ауруының ерте және патогенді маңызды ерекшелігі - мидың жады мен танымға қызмет ететін аймақтарында амилоидты β-белоктың үдемелі жинақталуы және тұндырылуы. Биохимиялық, жасушалық биологиялық, жануарларды модельдеу, генетикалық және жаңадан пайда болған клиникалық деректердің барлығы амилоидты β-белок ауру процесінің және онымен байланысты невропатологияның жоғары ағымдық бастамашысы екенін көрсетеді. 67 Амилоидты β протеинінің жинақталуын бұзудың және аурудың дамуын ықтимал кешіктірудің бір жолы оның мидағы протеазалар арқылы ыдырауын күшейту болуы мүмкін. Қарастырылып отырған ферменттер бейтарап эндопептидаза, 68 эндотелинді түрлендіретін ферменттер, 69 және ACE болып табылады. 70

Мидағы ACE және амилоидты β-белок деңгейлері арасындағы байланысты қолдайтын нақты (даулы емес) дәлелдер бар. Альцгеймер ауруымен ауыратын науқастардың миының уақытша қыртысында ACE деңгейінің жоғарылауы туралы хабарланды, 71,72, ал басқа клиникалық зерттеулерде айқын байланыс анықталмады. 73,74 Кортикальды ACE белсенділігінің жоғарылауы сонымен қатар нейродегенерация процесіндегі негізгі микроваскулярлық патологияны көрсететін кейбір кортикальды тамырларды қоршап тұрған белгілі периваскулярлық ACE және Ang II иммунореактивтілігімен байланысты болды. 72 Бір қызығы, ACE ыдырау өнімі, кесілген 33 қалдық пептид, толық ұзындықтағы амилоидты β-белокқа қарағанда агрегация мен цитотоксикалық потенциалдың төмендеуін көрсетті. 70 Осылайша, ұзақ фармакологиялық тежелуден кейін байқалатын ACE белсенділігінің төмендеуі амилоидты β-ақуыздың жинақталуын жеделдетеді және аурудың дамуын жеделдетеді деп күтуге болады, дәл осындай әсер in vitro көрсетілді. 75

ACE - B2 Кинин рецепторларының өзара сөйлесуі

Соңғы онжылдықта ACE тежегіштері брадикининге реакцияны күшейте алатынын көрсететін бірқатар есептер болды, дегенмен пептидтің жинақталуын болжауға болмайды, мысалы, үздіксіз перфузиялық жүйелерде. Дегенмен, осы екі ақуыздың арасындағы өзара сөйлесу шынымен орын алады ма, жоқ па, егер солай болса, қай пішінде екендігі әлі де өте даулы.

Іс…

Айқас сөйлесудің бар екендігі туралы болжамға әкелген эксперимент түрінің бір мысалы - брадикинин-сенсибилизацияланған эндотелий жасушаларында байқалатын ACE ингибиторы индукцияланған Ca 2+ сигналы (2-сурет). Бұл жасушаларда брадикининнің жоғары концентрациясы бар суперфузия екі фазалы Са 2+ реакциясын тудырады, бірақ В-ны десенсибилизациялайды.2 Брадикининнің 10 есе жоғары концентрациясы екінші реакцияны тудыра алмайтындай кинин рецепторы. Дегенмен, дәл осындай эксперименттік жағдайларда ACE тежегішін, бұл жағдайда рамиприлатты қосу бастапқы реакцияға ұқсас Ca 2+ сигналын тудырады. ACE ингибиторы индукциялаған Са 2+ сигналы B белсендіруімен байланысты2 рецептор, өйткені ол В-ға сезімтал2 кинин рецепторларының антагонисті икатибант. 76–78 Алайда, рамиприлаттың брадикининнің жергілікті концентрациясын десенсибилизацияланған рецепторды қайта белсендіруге болатындай дәрежеде дереу арттыруы екіталай. Өйткені ACE ингибиторлары В-мен тікелей байланыспайды2 рецепторы және ACE және B екі экспрессиясы2 Мұндай құбылысты байқау үшін рецептор қажет, 79 біз және басқалар ACE және B арасында өзара сөйлесудің қандай да бір түрі болуы мүмкін деп ұсындық.2 кинин рецепторы. 79-81 Бұл гипотеза бастапқыда ACE ингибиторлары ACE-сезімтал емес брадикинин аналогтары арқылы десенсибилизацияланған жасушаларды ресенсибилизациялай алатындығымен расталды. 78,82–84 Дегенмен, осы бастапқы эксперименттерде қолданылған аналогтар бастапқыда ACE арқылы ыдырауға төзімді емес екені белгілі және брадикинин аналогтарының жаңа буынымен айтарлықтай басқа нәтижелер алынды (төменде қараңыз).

2-сурет. ACE ингибиторлары ACE және B арасындағы өзара сөйлесуді бастайды2 кинин рецепторы. Адамның кіндік венасының эндотелий жасушалары фура-2-мен жүктеліп, флуоресцентті микроскоптағы перфузиялық камераға орнатылды. Ca 2+ сигналын тұрақтандырғаннан кейін перфузиялық буфер ≈10 минуттан кейін құрамында брадикинині бар (Bk 100 нмоль/л BK1) буфермен ауыстырылды, буфер қайтадан Bk концентрациясы жоғарырақ (1 мкмоль/л) барымен ауыстырылды. BK2) немесе Bk (100 нмоль/л) және рамиприлат (100 нмоль/л) комбинациясы және сигнал қосымша 10 минут бойы бақыланады. Бензин және т.б. 80

ACE үшін B2 рецепторлардың өзара сөйлесуі орын алу үшін екі ақуыз бір-бірімен тікелей немесе тығыз байланысты сигналдық молекулалар арқылы байланысуы керек. Қытай хомякының аналық безінің (CHO) жасушаларындағы екі ақуыздың арасындағы тікелей физикалық өзара әрекеттесу туралы есеп бар.2 кинин рецепторлары және ACE. 85 Бұл өзара әрекеттесу жасушадан тыс құрылымдар арасында орын алады деп есептелді, өйткені В арасындағы өзара сөйлесуді әлі де көрсетуге болады.2 рецептор және 18-аа терминалының қалдықтары цитозолдық құйрықтан жойылған ACE мутанты. 85 Сонымен қатар, молекуланың трансмембраналық және цитозольдық бөліктерін GPI якорьімен ауыстыру арқылы ACE-ны липидті салдарға локализациялау B ACE ингибиторы тудырған ресенсибилизацияның жоғалуына әкелді.2 рецептор. 85 Дегенмен, липидті салдарды тарату үшін соңғы жасушаларды филипинмен өңдеу өзара сөйлесуді қалпына келтірді. Мұндай эксперименттердің нәтижелерін интерпретациялау кезінде белсендірілген В2 рецептор кавеолаларға секвестрленген, 80,86,87, ал ACE әдетте осы жасуша бөлімінен, сондай-ақ липидті салдардан шығарылады. 88,89 Бұл дегеніміз, егер екі ақуыз физикалық түрде өзара әрекеттессе, олар мұны басқа жасуша бөлімінде жасауы керек. Б-ның де жаңа белсендірілуіне қатысты оқиғалар2 рецепторлар десенсибилизацияланған рецепторлардың реактивациясына қатысатындардан айтарлықтай ерекшеленуі мүмкін, өйткені соңғысы емес, протеинкиназа С (PKC) және серин/треонинфосфатазалардың фармакологиялық тежегіштеріне сезімтал. 90

Ангиотензин пептидтері, атап айтқанда Ang 1-9 және Ang 1-7 ACE және B арасындағы өзара сөйлесуге делдалдық жасау үшін ұсынылған.2 CHO шамадан тыс экспрессия жүйесіндегі рецептор. 81,91 Ang 1-7 және Ang 1-9-индукцияланған В реактивациясы2 CHO жасушаларындағы кинин рецепторы (арахидон қышқылының бөлінуін анықтау арқылы бағаланады) PKC және фосфатазаның бірқатар фармакологиялық тежегіштеріне, сондай-ақ генистеин тирозинкиназа тежегішіне сезімтал болды. 91 Бұл құбылыстың негізінде жатқан молекулярлық механизмдердің егжей-тегжейлі талдауы жасалмады, бірақ әсер ACE-B ықтимал конформациялық өзгеруіне байланысты болды.2 рецепторлардың гетеродимері. Ұқсас өзара әрекеттесу физиологиялық жағдайларда болатынын көрсететін ешқандай дәлел келтірілмеген, бірақ қарастырылып отырған оқиғалардың уақыт барысын ескеру қажет, өйткені ACE ингибиторы тудырған В ресенсибилизациясы.2 рецептор бірден болады. Ang 1-7 немесе Ang 1-9 деңгейлері (немесе брадикинин) осы уақытқа дейін эндотелий жасушаларында 80 немесе оқшауланған перфузиялық жүректе хабарланған көптеген эксперименттік нәтижелерді есепке алу үшін жеткілікті жылдам артуы мүмкін екенін болжау қиын. 78

ACE және B-ны құрайтын жасушаларда егжей-тегжейлі биохимиялық жұмыстар жүргізілді2 кинин рецепторы.«Туған» эндотелий жасушаларын (яғни, оқшауланған шошқа аортасын тікелей қырып алған) пайдаланатын жалғыз зерттеу брадикининнің В секвестрін бастағанын хабарлады.2 кавеолинге бай мембраналар рецепторлары, бұл жасушаларды ACE тежегішімен алдын ала өңдеу В қалпына келтіруді айтарлықтай әлсіретеді.2 кинин рецепторлары кавеолалардан, ал кавеолині жоқ мембраналардан жоғарылайды. 80 Бұл әсерді брадикининнің ыдырауын тежеумен байланыстыруға болмайды, өйткені синтетикалық ACE субстраты гиппурил-л-гистидил-l-лейциннің тежегіш концентрациясы болған кезде ешқандай әсер байқалмады. Рамиприлат сонымен қатар брадикининді ынталандыруға дейін немесе одан кейін қолданғанда кавеолярлы мембраналармен [3H]брадикинин байланысуын төмендетті. Бұл деректер ACE ингибиторлары В2 кавеолаға рецептор, бұл қосылыстардың осы класының әсерлеріне ACE белсенділігін тежеуден басқа әсерлер әсер етуі мүмкін дегенді білдіреді. 80

Қарсы іс…

ACE-B-ге қарсы ең қорлайтын дәлел2 кросс-әңгімелесу гипотезасы брадикинин-десенсибилизацияланған жасушаларға ACE ингибиторларын қосқаннан кейін айқын болғанымен, ол әдетте В жасушаларында немесе қан тамырларында байқалмайды.2 рецептор ACE-резистентті В жаңа буынымен десенсибилизацияланады2 рецепторлардың агонистері. 92–95 Мұндай деректер ACE арқылы брадикининнің метаболизмі В микроортасында шынымен соншалықты жылдам екенін көрсетеді.2 ACE тежегіштерін қосқаннан кейін миллисекунд ішінде пептид концентрациясы микромолярлық деңгейге дейін көтерілетін рецептор. Дегенмен, осы ACE-резистентті агонисттердің рецепторлардың орналасуына, тиімділігіне немесе инактивация мен секвестрлену жылдамдығына әсері туралы аз ақпарат бар.

Үкім

Өкінішке орай, ACE–B жағдайында2 рецепторлардың өзара сөйлесуі, бізде қазіргі уақытта нақты қорытынды жасауға тыйым салатын және қарсы істері бар «ілулі қазылар алқасы» бар сияқты. ACE-B феноменін зерттеу әрекетінде2 рецепторлардың өзара сөйлесуі мүлде басқа аспектіде, біз ACE ингибиторының ACE-мен байланысуы жасушаішілік оқиғаны тудыруы керек және ACE сырттан сигнал беру қабілеті болуы керек деп ойладық. Сонымен қатар, ACE цитоплазмалық құйрығы еритін жасушаішілік сигнал молекулаларын немесе адаптер белоктарын байланыстыра алуы керек, олар ақыр соңында B реактивациясы сияқты әсерлерге байланысты оқиғалар тізбегін бастайды.2 кинин рецепторы. ACE сигнал беру жолы деп аталатын (келесі бөлімде сипатталған) осы гипотезаны шешуге арналған зерттеулер нәтижесінде анықталғанымен, ACE ингибиторының ACE-мен байланысуы мен реактивация арасындағы тікелей байланысты табу әлі мүмкін болмады. Б2 кинин рецепторы (біздің жарияланбаған байқауымыз, 2005).

ACE арқылы сигналды беру

Осы уақытқа дейін зерттелген барлық түрлерде соматикалық ACE қысқа цитоплазмалық құйрығы үш пен беске дейінгі серин қалдықтарын қамтиды, олардың біреуі (Ser 1270 адам тізбегі) C-терминалының шеткі ұшында жоғары сақталған 13-аа тізбегінде орналасқан. ақуыздан. Эндотелий жасушаларында Ser 1270 CK2 киназасымен фосфорланады, ол да белокпен физикалық әрекеттеседі. ACE-нің CK2 арқылы базальды фосфорлануы оның плазмалық мембранадағы локализациясын тұрақтандырады, өйткені бұл жердің мутациясы және CK2 тежелуі ферменттің бөлінуін/секрециясын күшейтеді. 96 Керісінше, қоян аталық безінің цитоплазмалық құйрығы ACE серинмен фосфорланған емес, тирозинмен фосфорланған. 97 Дегенмен, соңғы модификация құрамында тирозин қалдығы жоқ адамның соматикалық ферментіне қатысты емес. 98

ACE сигналдық жолының құрамдас бөліктері қандай?

CK2 эндотелий жасушаларында ACE цитоплазмалық құйрығымен байланысатын жалғыз ақуыз емес. ACE шамадан тыс экспрессирлеуші ​​жасушалардан алынған ACE иммунопреципитациясы, сондай-ақ ACE цитоплазмалық құйрығына сәйкес пептидтен тұратын аффинді бағаны пайдалану, митогенмен белсендірілген протеинкиназа 7 және c-Jun N-терминал киназасының (JNK) байланысы да анықталды. адам ферментінің жасушаішілік домені. ACE фосфорлануы ACE сигнал беру каскадының маңызды қадамы болып табылады және ACE байланысты JNK белсендіруі үшін Ser 1270 CK2-тәуелді фосфорлануы қажет. JNK белсенділігінің жоғарылауы фосфорланған c-Jun-ның ядроға транслокациясына, белсендіруші ақуыз-1 транскрипция факторының ДНҚ-мен байланысының жоғарылауына, содан кейін ACE 99 және циклооксигеназа-2 (COX-2) сияқты гендердің экспрессиясының жоғарылауына әкеледі. 100 3-сурет). Бір қарағанда, ACE тежегішінің әсерінен ACE немесе COX-2 экспрессиясының жоғарылауы эндотелий жасушаларының функциясының жақсаруымен байланысты болуы екіталай болып көрінсе де, өкпе тінінде және ACE ингибиторымен өңделген егеуқұйрықтардағы плазмада ACE деңгейлерінің жоғарылауы көрсетілген. 101 және ACE тежегіштері терапиясынан айқын пайда алатын пациенттердің сарысуында. 102 Сонымен қатар, простациклин өндірісі ACE тежегіштерімен емделген субъектілерде айтарлықтай артады, 103 және таңдамалы COX-2 тежеу ​​ACE тежегіштерінің қан қысымына оң әсерін төмендетеді. 104,105

3-сурет. ACE сигнал беру жолы. ACE ингибиторының ACE-мен байланысуы ACE Ser 1270 фосфорлануына әкелетін ACE байланысты CK2 белсендіреді. Бастапқы фосфорлануға байланысты ACE-ассоциацияланған JNK белсендіріледі, ең алдымен, ACE-ассоциацияланған MKK7 (митогенмен белсендірілген протеинкиназа киназа 7) арқылы, ядрода фосфорланған c-Jun жинақталуына және активатордың ДНҚ байланыстыру белсенділігінің күшеюіне әкеледі. ақуыз-1 (AP-1 c-Jun димер). AP-1 белсендіру эндотелий генінің экспрессиясына әсер етеді (яғни, ACE және COX-2 экспрессиясын арттырады). Сонымен бірге белсендірілген ACE-ассоциацияланған CK2 ACE-ны плазмалық мембранаға/цитоскелетке бекітуге қатысатын бұлшықет емес MYH9-ды фосфорлайды.

Бірқатар басқа белоктар соматикалық ACE цитоплазмалық доменімен байланысады. Мысалы, β-актин және бұлшықет емес миозин ауыр тізбегі IIA (MYH9) эндотелий жасушаларында ACE-мен байланысады және ферменттің бөлінуінде/секрециясында рөл атқаратын сияқты. 106 Сонымен қатар, ACE ингибиторлары MYH9-ның CK2 арқылы фосфорлануын тудырады, бұл ACE-тің өзінің бастапқы фосфорлануына тәуелді. Бұл оқиғалардың жасушалық салдары толығымен анық болмаса да, MYH9 фосфорлануы оның ACE-мен байланысын тұрақтандырады және оны жасуша мембранасында берік бекітеді, осылайша еритін ACE деңгейлерін төмендетеді. 106

Қоян аталық ACE рибофорин және шаперон иммуноглобулинді байланыстыратын ақуызды қоса алғанда, бірқатар басқа ақуыздармен байланысады. 107 Соңғы өзара әрекеттесу сигнал беруге әсер етпеуі мүмкін, бірақ ақуыздың жетілуіне әсер етуі мүмкін, себебі иммуноглобулинді байланыстыратын ақуыздың шамадан тыс экспрессиясы ACE секрециясын тежейді, бұл әсер ферменттің эндоплазмалық ретикулумда сақталуына байланысты болуы мүмкін. 107 Бірнеше PKC изоформалары (PKCι, PKCγ, PKCδ және PKCλ) сонымен қатар анти-ACE антиденесінің көмегімен қоян аталық ACE-мен коиммунопреципитациялануы мүмкін. 107 Дегенмен, бұл байланыс жетілген белокпен немесе жетілмеген белокпен және белоктардың қай аймақпен байланысатыны белгісіз. PKC және жетілген (плазмалық мембранамен байланысқан) адамның соматикалық ACE-нің цитоплазмалық құйрығы арасында байланыс бар екенін көрсететін дәлелдемелер аз, және in vitro фосфорлану талдаулары, конститутивті белсенді PKC адамның табиғи соматикалық ACE протеинін де фосфорланбаған. оның цитоплазмалық құйрығына сәйкес пептид. 106 Екінші жағынан, PKC ACE байланысты CK2 белсенділігіне реттеуші әсер ету арқылы ACE сигнал беру жолдарын модуляциялауы мүмкін (ACE бөлінуіне/секрециясына әсер етуден басқа). Шынында да, эндотелий жасушаларын RO 31-8220 PKC тежегішімен алдын ала өңдеу ACE-ассоциацияланған CK2 белсенділігін, сондай-ақ ACE және MYH9 фосфорлануын күшейтті. 106 CK2 бір қасиеті оның қызметі мен субстрат ерекшелігін реттейтін басқа киназалармен гетерокомплекстер құра алуында. 108 Монобластты жасуша желісіндегі (U937 жасушалар) PKC-ζ және CK2 және PKC-ζ/CK2 кешені IκBa базалық айналымына әсер ететін PKC-ζ және CK2 арасындағы мұндай өзара әрекеттесу туралы кем дегенде жанама дәлелдер бар. 109 Кальмодулин ACE 110 қоян аталық безінің цитоплазмалық доменімен, сондай-ақ адамның соматикалық ACE-мен байланысады (біздің жарияланбаған байқауымыз, 2004 ж.). Дегенмен, бұл өзара әрекеттесу ACE тежегіштерімен модуляциялануы мүмкін бе, жоқ па және ACE-байланысты калмодулин ACE сигналдық каскадында рөл атқара ма, жоқ па, әлі анықтау керек.

Ашық сұрақтар

ACE сигнал беру жолы (3-сурет) негізінен ACE шамадан тыс экспрессиялық эндотелий жасушаларында, сондай-ақ эндотелий жасушаларының бастапқы мәдениеттерінде қарастырылған. Мұндай жолдың адамдарда және тышқандарда in vivo бар екендігінің дәлелі негізінен мәнді болып табылады және жоғарыда сипатталған сигналдық жолдың ұзақ мерзімді әсерін егжей-тегжейлі талдау Ser 1270 мутациясын тасымалдайтын тышқандарды қолданатын зерттеулердің қорытындысын күту керек. Қосымша қызықты жайт сигнал беру жолы үшін эндогендік лигандтың болуына қатысты, өйткені брадикининнің ACE фосфорлануына әлсіз әсері туралы хабарланғанымен, Ser 1270 , басқа ешбір ACE субстраты ACE байланысты CK2 немесе JNK белсендіре алмады. Жоғарыда келтірілген ескертулердің негізінде ACE үш функциясы бар деп болжауға болады: (1) Ang I-ден Ang II тудырады, (2) брадикининді белсенді емес пептидтерге дейін ыдыратады және (3) байланысқаннан кейін Әлі анықталмаған агонист функциясына ұқсайтын ACE ингибиторы, ACE сигнал беру молекуласы ретінде әрекет етеді.

Қорытынды

Бірнеше жыл бұрын біз RAS туралы бәрін және оны реттеу туралы көп нәрсені білеміз деп ойладық. Жаңа ACE (ACE2), сондай-ақ ACE-ге тәуелді сигналдық жолды және жасушаішілік Ang II рецепторларын анықтау RAS әлі де клиникалық салдары бар күтпеген қырлары бар екенін білдіреді. Түсіндіруді қажет ететін ең қызықты аспектілердің бірі, бәлкім, RAS және 2 типті қант диабеті арасындағы байланыс болуы мүмкін, әсіресе қант диабетінің басталуын кешіктірудегі ACE ингибиторларының 111,112 клиникалық тиімділігі аясында.

Түпнұсқа 2005 жылғы 12 желтоқсанда алынды Түзету 2006 жылғы 2 ақпанда алынды. 2006 жылғы 1 наурызда қабылданды.

Авторлық зертханада орындалған жұмыс Deutsche Forschungsgemeinschaft (FL 364/1-2) және Еуропалық тамырлы геномика желісі, Еуропалық қауымдастықтың Алтыншы шеңберлік бағдарламасы (N° LSHM-CT-2003-503254 келісім-шарт) қолдау көрсететін кемелдік желісі арқылы қолдау көрсетеді. ).


ACE ингибиторларының барлығы ангиотензин түрлендіретін ферменттің әсерін тежеу ​​арқылы бірдей жұмыс істейді.

Дегенмен, олардың қан қысымын төмендетудегі тиімділігі, жанама әсерлер профилі және адамдардың жүрекке байланысты немесе басқа себептерден өлуінің алдын алу қабілетінде айырмашылықтар бар.

29 зерттеудің бір шолуы 1 трандолаприл систолалық және диастолалық қан қысымын төмендетуде ең тиімді болып табылады, ал лизиноприл ең аз тиімді және барлық себептерден болатын өлімнің ең жоғары жиілігімен байланысты деген қорытындыға келді. Рамиприл барлық себептерден болатын өлімнің ең төмен қаупімен байланысты болды. Басқа ACE ингибиторы, эналаприл, жүректің айдау фракциясы және инсульт көлемі сияқты жүрек соғу шаралары үшін жоғары бағаланған, бірақ жөтел, асқазан-ішек жолындағы жайсыздық және бүйрек функциясының төмендеуі сияқты жанама әсерлердің ең жоғары қаупімен байланысты болды.

Жалпы атау Бренд атауларының мысалдары
беназеприл Лотензин
каптоприл Капотен
эналаприл Эпанед, Васотек
фозиноприл Моноприл
лизиноприл Принивил, Зестриль
моексиприл Univasc
периндоприл Aceon
хинаприль Аккуприл
рамиприл Альтас
трандолаприл Мавик


ACE ингибиторлары дегеніміз не? Олар SARS-CoV-2 үшін мүмкін емдеу немесе профилактика бола ма?

Ангиотензин түрлендіретін фермент (ACE, aka ACE1) басқа ақуыз болып табылады, сонымен қатар ACE2 бар өкпе мен жүрек сияқты тіндерде кездеседі. ACE1 әрекетін тежейтін препараттар ACE ингибиторлары деп аталады. Бұл препараттардың мысалдары - рамиприл, лизиноприл және эналаприл. Бұл препараттар ACE1 әсерін блоктайды, бірақ ACE2 емес. ACE1 ANG II өндірісін басқарады. Іс жүзінде, ACE1 және ACE2 "8220yin-yang" қатынасына ие ACE1 ANG II мөлшерін арттырады, ал ACE2 ANG II азайтады.

ACE1 тежеу ​​арқылы ACE ингибиторлары ANG II деңгейін және оның қан қысымын және тіндердің зақымдалуын жоғарылату қабілетін төмендетеді. ACE ингибиторлары әдетте гипертония, жүрек жеткіліксіздігі және бүйрек аурулары бар науқастарға тағайындалады.

Басқа жиі тағайындалған дәрілер класы, ангиотензин рецепторларының блокаторлары (АРБ, мысалы, лозартан, валсартан және т.б.) ACE тежегіштеріне ұқсас әсерге ие және сонымен бірге COVID-19 емдеуде пайдалы болуы мүмкін.

COVID-19 бар емделушілерде ACE тежегіштері мен ангиотензин рецепторларының блокаторларының қорғаныш әсерінің дәлелі біздің біріміз – доктор Лумба бірлесіп жазған соңғы жұмыста көрсетілген.

Бұл препараттарды профилактикалық мақсатта қолдануды ұсынатын ешқандай дәлел жоқ, біз оқырмандарға бұл препараттарды COVID-19-ның алдын алады деген үмітпен қабылдауға кеңес бермейміз. Пациенттер бұл препараттарды тек дәрігердің нұсқауы бойынша қабылдауы керек екенін атап өткіміз келеді.


Comorbid ACE2 дисрегуляциясының COVID-19-ассоциацияланған симптомдарға әсері

Көптеген аурулар зардап шеккен органдардағы ACE2 белсенділігінің бұзылуымен байланысты. Бұл құнсызданудың негізгі нәтижелерінің бірі - қабынуға қарсы реакцияның жоғарылауы (Kangussu және басқалар, 2019 Patel және басқалар, 2016b). Ақыр соңында, тіндердің зақымдануы және фиброз болуы мүмкін. Гипертония, қант диабеті және жүректің ишемиялық ауруы сияқты негізгі аурулары бар науқастарда ауыр COVID-19 белгілері бар екені анықталды (Гуан және басқалар, 2020 Хуан және басқалар, 2020). Бұл SARS-CoV-2 тудырған цитокиндік дауылмен одан әрі қозғалатын бұрыннан бар қабынуға қарсы күйге жатқызылуы мүмкін. Сонымен қатар, бұл RAS-пен өзара әрекеттесу салдары болуы мүмкін және осылайша жасуша бетінен төгілетін немесе SARS-CoV-2-мен әрекеттесуден кейін интернационализациядан кейін төмендетілген функционалды ACE2 бірліктерін одан әрі жоғалтуы мүмкін (Хага және басқалар, 2008 Қызметтер және т.б.) ., 2014 Gheblawi және т.б., 2020).

Екінші жағынан, COVID-19 бар науқастарда белгілі негізгі аурулары жоқ жұқтырған адамдарда өкпеден тыс белгілер барған сайын пайда болуда. Пневмониядан басқа, вируспен байланысты басқа белгілер ішек жолдарын, жүрек-тамыр жүйесін, орталық жүйке жүйесін және басқаларды қамтиды (Фанг және басқалар, 2020 Чжэн және басқалар, 2020). Біз мұндай белгілердің пайда болуы осы спецификалық тіндерде ACE2 болуымен байланысты екенін ұсынамыз. Керісінше, негізгі аурулары бар емделушілерде ACE2-нің бұзылуы осы адамдарда анықталған симптомдардың ауырлығына ықпал етуі мүмкін. Сондықтан ACE2-нің әртүрлі органдарда таралуын және оның белгілі бір ауруларда реттелуінің бұзылуын атап өту және зардап шеккен науқастарда байланысты белгілерді бақылау маңызды.

Өкпе ауруы

Өкпе ауруларындағы ACE2 рөлі.

Егеуқұйрықтардағы өкпе гипертензиясы оң жақ қарыншаның ұлғаюына, интерстициальды фиброзға және өкпе қабырғасының қалыңдығының ұлғаюына әкелді (Феррейра және басқалар, 2009). Тандемде, ренин, ACE, ангиотензиноген, АТ1R және қабынуға қарсы цитокиндер де жоғарылаған. Бұл көріністер синтетикалық ACE2 активаторымен өңдеу арқылы болдырылмады (Феррейра және т.б., 2009). Сәйкес зерттеуде өкпе фиброзы туындаған егеуқұйрықтар ACE2 деңгейінің төмендеуін, коллаген шөгінділерінің ұлғаюын, TGF- экспрессиясының жоғарылауын көрсетті.β және басқа цитокиндер және жоғарылаған AT1R өрнегі (Shenoy және т.б., 2010). Сонымен қатар, ACE2-нокаут тышқандарындағы өкпе жарақаты жаттығу қабілетінің нашарлауымен, өкпе функциясының одан әрі нашарлауымен және өкпе фиброзының жоғарылауымен байланысты болды (Li және басқалар, 2016). Бұл фенотип Ang1–7 немесе ACE2 шамадан тыс экспрессиясымен айтарлықтай әлсіреді. Бұл нәтижелер ACE2-нің қабыну мен фиброздан өкпені қорғаудағы ажырамас рөлін атап көрсетеді. Ұқсас нәтижелер ингаляциялық эндотоксиндер жағдайында тінтуірдің өкпесіндегі ACE2 рөлін бағалау кезінде байқалды (Содхи және т.б., 2018). ACE2 экспрессиясының жоғалуы des-Arg 9 брадикинин/брадикинин B1 рецепторлық жолының активтенуін индукциялады, бұл хемокиндердің, макрофагтардың қабыну протеині-2, TNF- жоғарылауына әкелді.α, және нейтрофилді инфильтрация, осылайша өкпенің қабынуы мен жарақатын арттырады (Содхи және т.б., 2018). Тіпті демікпе сияқты тыныс алу жолдарының созылмалы қабыну жағдайында Ang1-7 макрофагтарды, эозинофильдерді және нейтрофилдерді қоса алғанда, аутоинфлазияға байланысты лейкоциттердің санын айтарлықтай азайтты (El-Hashim және басқалар, 2012). Ang1-7 сонымен қатар иммундық жасушалардың инфильтрациясын, фиброзды және бокал жасушаларының метаплазиясын төмендетті, бұл тыныс алу жолдарының қайта құрылуын болжайды. Осылайша, ACE2 белсенділігін/экспрессиясын басу вирустық инвазиядан кейін өкпе жарақатын күшейтуі мүмкін деп болжауға болады.

SARS-CoV-2 бар науқастардағы ACE2 және өкпе симптомдары.

ACE2 өкпеде жоғары дәрежеде көрінеді (Летко және басқалар, 2020), онда ACE2 көрсететін өкпе жасушаларының 83% альвеолярлы жасушалар болды, бұл альвеолаларды вирустық инвазияның резервуары ретінде көрсетеді (Li және басқалар, 2020b). Жақында жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, өкпенің қабыну аурулары, соның ішінде астма және созылмалы обструктивті өкпе ауруы ACE2 экспрессиясының өзгеруімен байланысты болмаса да, темекі шегушілер өкпе экспрессиясының деңгейін жоғарылатты, бұл пациенттердің осы топтарының сезімталдығын одан әрі растайды (Грунди және басқалар, 2020 Ли және т.б.). , 2020a). Бір қызығы, бұл никотинді ынталандыру нәтижесінде пайда болады деп саналады α7-никотиндік ацетилхолин рецепторлары (Leung және т.б., 2020). Керісінше, басқалары SARS-CoV-2 ақуыздарының кейбірі никотинді ацетилхолин рецепторларын блоктайтын белгілі нейротоксиндерге ұқсас аминқышқылдарының ретін тасымалдауы мүмкін деп болжайды (Фарсалинос және т.б., 2020b,c). Бұл мүмкін болатын рөлді ұсынды α7-никотинді ацетилхолиндік рецепторлар SARS-CoV-2-мен өзара әрекеттесуінің ықтимал учаскелері ретінде. Осылайша, бұл өзара әрекеттесу қабыну цитокиндерінің өндірісін қоздырады деп болжауға болады, осылайша жұқтырған өкпе макрофагтары никотин арқылы белсендірілген қабынуға қарсы әсерден айырылады. α7- олардың бетіндегі никотиндік ацетилхолиндік рецепторлар (Kloc және т.б., 2020). Бұл SARS-CoV-2 мен никотин арасындағы бәсекелестік қарым-қатынас болса α7-никотиндік ацетилхолин рецепторлары эксперименталды түрде дәлелденді, ол никотиннің, демек, темекі шегудің COVID-19-дан қорғайтыны туралы клиникалық пікірталасқа молекулярлық түсініктеме бере алады (Farsalinos және т.б., 2020a). Екінші жағынан, өкпенің үлкен беті олардың ингаляциялық вирустарға жоғары сезімталдығын қолдайды (Чжан және басқалар, 2020a). Пневмоциттерде және өкпе тамырларында ACE2 көп болғандықтан, SARS-CoV-2 жаппай енуі және кейіннен альвеолярлық қабырғалардың бұзылуы күтіледі, бұл COVID-19-мен байланысты өкпенің зақымдалуына ықпал етеді (Хамминг және басқалар, 2004 Чжоу және басқалар, 2020b).Басқа коронавирустардан айырмашылығы, SARS-CoV-1 және SARS-CoV-2 жасуша мембранасымен байланысқан ACE2-ні төмендетеді, бұл өз кезегінде ауыр жедел респираторлық асқынуларға ықпал етеді (Куба және басқалар, 2005 Haga және басқалар, 2008 Ingraham et al. ал., 2020), бұдан әрі өкпе инфекциялары ағымындағы ACE2 рөлінің парадоксальды сипатын көрсетеді. Дегенмен, басқа жұмыстар қабыну цитокиндерінің өндірісімен байланысты болған инфекциядан кейін 48 сағаттан кейін өкпедегі ACE2 экспрессиясының қалпына келуі туралы хабарлайды (Li және басқалар, 2020a), бұл экспрессияның индукцияланған жоғарылауы неге ұқсас пайдалы әсерге әкелмейді деген сұрақты тудырады. базалық ACE2 өрнегі/функциясы.

SARS-CoV-2 өкпе инфекциясының анағұрлым жоғары болуын қамтамасыз ететін тағы бір фактор - бұл вирустың енуі жасушалық мембраналық протеазалар арқылы жүзеге асырылады (Хоффман және басқалар, 2020). Трансмембраналық протеаза серин 2 (TMPRSS2) адам өкпесіндегі эпителий жасушаларында экспрессияланады және тыныс жолдарының беткі сұйықтығын реттеуге қатысады. Алдыңғы зерттеулер TMPRSS2-ні SARS-CoV патогенезінің негізгі элементі ретінде анықтады (Мацуяма және т.б., 2010). TMPRSS2 ACE2 ыдырауы және S protein Services және т.б., 2014 ж. бөлу арқылы жасуша мембранасының синтезін белсендіру арқылы вирустың енуін күшейтеді. TMPRSS2 SARS-CoV инфекциясынан кейін цитокин мен хемокин өндірісінің жоғары деңгейіне ықпал етеді. TMPRSS2-нокаут тышқандарында моноцит химоатрактант-1 (MCP-1), IL-1 деңгейлеріα, ИЛ-1β, және SARS-CoV инфекциясынан туындаған өкпедегі IL-12 әлдеқайда төмен болды (Ивата-Йошикава және т.б., 2019). Адамның бастапқы тыныс жолдарының эпителий жасушаларын пайдаланатын жаңа зерттеу SARS-CoV-2 вирусының енуі TMPRSS2-ге өте тәуелді екенін хабарлады, өйткені камостат мезилатымен TMPRSS2 тежелуі вирустық инфекцияны толығымен тежейді (Хоффман және басқалар, 2020). Қазіргі уақытта Жапонияда басқа көрсеткіштер үшін вирусқа қарсы препарат ретінде қолданылатын Камостат мезилаты COVID-19 бар науқастарда пайдалы болуы мүмкін (Kawase және басқалар, 2012 Чжоу және басқалар, 2015 Yamamoto және басқалар, 2016). SARS-CoV-2 тудырған цитокиндік дауылдан кейін пациенттер әдетте микротамырлардың кеңеюінен, плевра эффузиясының және қалыңдаудың жоғарылауынан және фиброздық жолақтардан зардап шегеді, бұл кейіннен жедел өкпе жарақатына, ARDS және тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін (Чжан). және т.б., 2020b Zhou et al., 2020c).

Жүрек - қан тамырлары ауруы

ACE2 және жүрек-қан тамырлары аурулары.

Созылмалы гипертензия және миокард инфарктісі жүрек жеткіліксіздігі мен өлімге әкелетін патологиялық процесс болып табылатын жүректің қайта құрылуымен байланысты (Гроб және басқалар, 2007 Маалики және басқалар, 2019). Қайта модельдеу AngII ұзақ және күшейтілген өндірілгеннен кейін және ACE1/AngII/AT тежелгеннен кейін орын алады.1R жүйесі осы әсерлерден қорғауды қамтамасыз етеді. Шындығында, ACE2-нің индукцияланған шамадан тыс экспрессиясы жүректің қайта құрылуын (Grobe және басқалар, 2007) Ang1-7 делдалдығымен кері қайтарады, бұл қан қысымына әсер етпестен миоциттердің гипертрофиясын және интерстициальды фиброзды төмендетеді. Сонымен қатар, ACE2 шамадан тыс экспрессиясы гипертониялық егеуқұйрықтарда жүрек гипертрофиясының алдын алады (Sriramula және т.б., 2011). Тиісті зерттеуде ACE2 мРНҚ экспрессиясы гипертонияның егеуқұйрық үлгілерінде айтарлықтай төмендеді және жүрек жиырылуының ақауларымен, AngII деңгейлерінің жоғарылауымен және гипоксия тудырған гендердің жоғарылауымен байланысты болды (Алааеддин және басқалар, 2019). Гипертонияны емдеу үшін қолданылатын препараттар, мысалы, АТ1R блокаторлары, ACE2 миокард экспрессиясын реттейді және MCP-1, интерлейкиндер және ядролық фактор сияқты қабыну маркерлерінің деңгейін төмендетеді. κ- белсендірілген В жасушаларының жеңіл тізбегін күшейткіш (Sukumaran et al., 2012). ACE1/AngII/AT1R жүйесі сонымен қатар атеросклеротикалық зақымданулардың пайда болуына, аневризмаларға және қабынуға қарсы цитокиндердің секрециясына ықпал етеді (Daugherty және басқалар, 2000). ACE2 бұл әсерлерге қарсы тұратыны көрсетілген. Мысалы, тышқандардағы ACE2 нокауттық зерттеулері бляшкалардың өсуіне, сонымен қатар адгезия молекулалары, IL-6 және MCP-1 сияқты бірнеше қабынуға қарсы және атерогендік ақуыздардың көбеюіне әкелді (Томас және басқалар, 2010).

COVID-19 бар науқастардағы ACE2 және CVD белгілері.

Бұрын сау болған COVID-19 бар емделушілерде жедел жүрек-қантамырлық аномалиялар жағдайлары хабарланды. Пациенттер тропониннің, креатинкиназаның, аритмиялардың және миокард жарақаттарының жоғары деңгейін көрсетеді, бұл қарқынды терапия бөліміне түсу және өлім-жітім көрсеткіштерінің жоғарылауына әкеледі (Гуо және басқалар, 2020 Inciardi және басқалар, 2020 Ванг және т.б., 2020a) . Тропонин деңгейі жоғары науқастарда С-реактивті ақуыздың жоғары деңгейі де болды, бұл SARS-CoV-2 тудырған миокард жарақатымен байланысты қабыну жолын болжайды (Гуо және басқалар, 2020). Осылайша, байқалған миокард зақымдануы SARS-CoV-2 вирусының тікелей енуіне, сондай-ақ коронарлық қан ағымы мен оттегімен қамтамасыз етілуінің төмендеуіне әкелуі мүмкін цитокиндердің жоғарылауына байланысты болуы мүмкін (Oudit және басқалар, 2009). Сонымен қатар, басқа респираторлық инфекцияларға ұқсас (Милбрандт және т.б., 2009), COVID-19 бар емделушілерде D-dimer деңгейінің жоғарылауы байқалады, олар сонымен қатар диссеминирленген тамырішілік коагуляциямен, ауыр симптомдармен және өлім қаупінің жоғарылауымен байланысты болды (Гуан және басқалар. ., 2020 Zhou et al., 2020a). Қосалқы механизмдер атеросклеротикалық бляшканың жарылуына тікелей ықпал ететін, науқасты ишемия мен тромбозға бейімдейтін бірқатар қабыну-иммунологиялық реакцияларды қамтуы мүмкін (Чжоу және басқалар, 2020a).

Айтарлықтай, ACE2-делдалдық вирустың эндотелийге енуі COVID-19 бар емделушілерде қан тамырларының бұзылуын және жеделдетілген коагуляцияны тудыруы мүмкін (Галлагер және басқалар, 2008). Шынында да, SARS-CoV-2 COVID-19 бар науқастарда әртүрлі тамырлы төсектердегі эндотелий жасушаларын жұқтырады (Варга және басқалар, 2020). Клиникалық дәрежедегі адам рекомбинанты ACE2 көмегімен емдеу қан тамырлары органоидтарында SARS-CoV-2 инфекциясын болдырмайды, бұл ACE2-нің эндотелий инфекциясындағы маңыздылығын көрсетеді (Monteil және басқалар, 2020). Эндотелий иммундық жасушалардың адгезиясын, капиллярлардың өткізгіштігін, қан ұюын және тромбоциттердің белсендірілуін реттеуде маңызды рөл атқарады, олардың барлығы вирустық инфекциямен өзгеруі мүмкін (Далримпл және Макков, 2014). Қалыпты жағдайда тамырлы эндотелий өсу факторы (VEGF) тамырлардың зақымдануын қалпына келтіруді тудырады. Хантавирус, тыныс алу жүйесіне әсер ететін вирус, VEGF-пен байланысады және VEGF-индукцияланған өткізгіштігінің қалыпты реттелуін ажыратады (Гавриловская және басқалар, 2012). Ұқсас профиль COVID-19 бар науқастарда кездеседі. Шынында да, қан сарысуындағы VEGF деңгейі COVID-19 (Хуан және басқалар, 2020) бар емделушілерде жоғарылаған, бұл гипоксия мен қабыну өзгерістерінен туындауы мүмкін және тамырлардың өткізгіштігі мен өкпе ісінуінің жоғарылауына ықпал етуі мүмкін. Бір қызығы, ACE2 экспрессиясының жоғарылауы VEGF өндірісін in vitro және in vivo төмендетеді (Cheng және т.б., 2016), өкпе жарақаты кезінде тамырлардың өткізгіштігін жоғарылатады (Ю және басқалар, 2016), бұл SARS-CoV бар ма деген сұрақты тудырады. -2-индукцияланған эндотелийдің ACE2 төмендеуі бұл бақылаудың негізі болуы мүмкін. Бұл нәтижелер COVID-19 бар емделушілерде VEGF деңгейлерін бақылаудың маңыздылығын көрсетеді және сонымен қатар VEGF жауаптарына мақсатты емдеу әдістерін енгізу мүмкіндігін ұсынады. Бевацизумаб, гуманизацияланған моноклональды анти-VEGF антиденесінің қазіргі уақытта қан тамырларының өткізгіштігінің жоғарылауына байланысты өкпе жарақатын азайтудағы ықтимал пайдалы әсері зерттелуде (ClinicalTrials.gov: NCT04275414) (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT1042,).

Екінші жағынан, жинақталған дәлелдер ауыр COVID-19 асқынуларының одан әрі дамуымен бар жүрек-тамыр және метаболикалық аурулар арасындағы байланысты көрсетеді (Лиу және басқалар, 2020a Родригес-Моралес және басқалар, 2020 Вехбе және басқалар, 2020 Чжоу және т.б.). , 2020a). Гипертония, қант диабеті және коронарлық артерия аурулары бар науқастарда өлім-жітімнің жоғарылауы және ARDS прогрессиясы туралы хабарланды (Wu et al., 2020 Wu and McGoogan, 2020). Бұл иммундық қабыну жолын ынталандыруға, RAS дисрегуляциясына және ең бастысы, жоғары реттелген ACE2 арқылы вирустың енуіне жатқызылуы мүмкін, өйткені алдыңғы жұмыс жүрек жеткіліксіздігі бар науқастарда қарыншалық ACE2 экспрессиясының жоғары деңгейлері бар екенін көрсетті (Зисман және басқалар, 2003). Шынында да, жақында жүргізілген зерттеу COVID-19 және жүрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде жүректің ACE2 экспрессиясының жоғары екендігі туралы хабарлады (Чен және басқалар, 2020a). Атап айтқанда, жүрек перициттерінде жоғары ACE2 экспрессиясы байқалды, бұл жүрек жарақатының микротамырлық дисфункциядан басталу мүмкіндігін арттырды. Сонымен қатар, тамырлы эндотелий жасушаларында ACE2 экспрессиясы локализацияланған тамыр жарақатын және одан кейінгі вирустың таралуын жеңілдетуі мүмкін. Осылайша, тамыр функциясының өзгеруі жағдайында қан тамырларының қабынуы және/немесе VEGF, SARS-CoV-2 вирусының тамырға енуі және вирустың таралуы күшеюі мүмкін.

Қабыну ауруы: семіздік, қант диабеті және аутоиммундық бұзылулар

ACE2 белсенділігі макрофагтарда анықталды, оның тапшылығы TNF- сияқты AngII қабынуға қарсы цитокиндердің көбеюіне әкелді.α, MCP-1, IL-6 және матрицалық металлопептидаза-9 және эндотелий адгезиясының молекулалары (Томас және басқалар, 2010 Тэтчер және басқалар, 2011). Маңыздысы, ACE2-нің макрофагтармен шамадан тыс экспрессиясы олардың MCP-1 өндірісін айтарлықтай төмендетті (Гуо және басқалар, 2008), ал Ang1-7 емдеу макрофагтардың қабыну реакциясын төмендетті (Соуза және Коста-Нето, 2012). Бұл тұжырымдар ACE2-нің қабынуға қарсы жауапты жеңілдетудегі маңызды рөлін одан әрі қолдайды, осылайша төмен және жоғары дәрежелі қабыну жағдайлары COVID-19 патогенезіне әсер етуі мүмкін.

Бір қызығы, семіздік май тініндегі RAS белсенділігінің жоғарылауымен (Иван-Шарвет және Квинард-Буланж, 2011) және макрофагтардың инфильтрациясының жоғарылауымен байланысты (Weisberg және басқалар, 2003). Семіздіктегі май тінінің макрофагтары қабынуға қарсы цитокиндердің экспрессиясының жоғарылауымен макрофаг (M1) поляризациясына ие болады (Lumeng және басқалар, 2007). Мұндай жағдайларда семіздіктегі майдың қабынуы инсулинге төзімділікке, глюкозаға төзбеушілікке және жүрек-қан тамырлары дисфункциясына ықпал етеді (Jiao and Xu, 2008 Elkhatib et al., 2019). Бір қызығы, ACE2 тапшылығы май тінінің макрофагтарының M1 поляризациясын күшейтті, май тінінің қабынуын күшейтті, метаболикалық дисфункцияны күшейтті және диетадан туындаған семіздікте байланысты жүрек-қан тамырлары функциясын нашарлатты (Тхатчер және т.б., 2012 Patel және т.б., 2016). Шынында да, соңғы дәлелдер семіздікті COVID-19 бар науқастарда ауыр ARDS үшін қауіп факторы ретінде көрсетеді (Симоннет және басқалар, 2020). Арық адамдармен салыстырғанда семіздікпен ауыратын науқастарда майлы тіндердің ACE2 экспрессия деңгейлерінің өзгерісі байқалмағанымен (Pinheiro және т. (Энгели және т.б., 2005).

Сонымен қатар, функционалдық және клиникалық дәлелдемелер қан тамырларының бұзылуында және CVD-де метаболикалық аурулардан туындаған тамыр қабынуының рөлін қолдайды (Assar et al., 2016 Ormazabal et al., 2018). 2 типті қант диабеті бар емделушілерде әртүрлі органдарда ACE2 экспрессиясының деңгейі төмендейді, бұл әсіресе бүйректегі қабыну өзгерістерімен байланысты (Биндом және Лазартигес, 2009). Дәл сол жолмен VEGF жоғары деңгейлері байқалды, олар аш қарынға қандағы глюкозаның жоғары деңгейімен және гликозилденген гемоглобин (HbA1c) деңгейлерімен байланысты болды (Чжан және басқалар, 2018). VEGF деңгейінің жоғарылауы қант диабеті бар емделушілерде эндотелий дисфункциясының ауырлығын көрсетті және микроваскулярлық асқынуларға әкелуі мүмкін. Сонымен қатар, VEGF жоғары деңгейлері қант диабетінен туындаған орталық және перифериялық нейропатиямен байланысты (Атиф және басқалар, 2017 Jerić және басқалар, 2017 Tang және басқалар, 2018). Жалпы алғанда, ЖҚА бар емделушілерде қан тамырларының қабынуы және қант диабеті бар емделушілерде VEGF экспрессиясының жоғарылауы вирустың енуі мен таралуын күшейтетін қосымша факторлар болуы мүмкін, бұл осы емделушілерде COVID-19 ауырлығын арттырады. VEGF тежегіштерін қолданудың жоғарылауы жүрек-қантамырлық және нефрологиялық салдарларды тудыруы мүмкін екендігі назар аударарлық, сондықтан мұндай науқастарды емдеуде өте сақ болу керек (Кикучи және т.б., 2019). Бұған қоса, бұрын SARS-CoV-1 инфекциясынан айыққан пациенттер 12 жылдан кейін жоғары қан қысымы, сондай-ақ метаболизмнің өзгергені туралы хабарлады (Wu et al., 2017). SARS-CoV-1 және -2 арасындағы ұқсастықтарды біле отырып, ұқсас профиль COVID-19 бар науқастарда да болуы мүмкін.

ACE2 ревматоидты артриттің аутоиммунды ауруына да қатысты. Антиген тудырған артриттің тінтуір үлгілері тізе буындарындағы нейтрофилдердің жоғары деңгейін бейнеледі және Ang1-7 немесе оның аналогы, AVE0991 көмегімен емдеу буындар мен периартикулярлық тіндерде нейтрофилдердің миграциясын азайта алды (да Сильвейра және т.б., 2010). Сол сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің TNF- деңгейінің жоғарылауыα, хемокин (C-X-C мотиві) лиганд және IL-1β гиперноцицепциямен, артриттің ауырсыну индексімен бірге Ang1-7 емдеу арқылы төмендеді (да Сильвейра және басқалар, 2010). Бір қызығы, бұл әсер гипотензиялық немесе қан тамырларын кеңейтетін әрекеттермен делдалды емес. Осылайша, Ang1-7 цитокиндердің жергілікті өндірісін тежеу ​​және ең бастысы, лейкоциттердің эндотелий адгезиясын және тізе буынының микротамырларындағы жылжуын тежеу ​​арқылы осы әсерлерге делдал бола алады. Маңыздысы, Ang1-7 рецепторлары микротамырларда, сондай-ақ лейкоциттерде анықталды (Nie және т.б., 2009). Бұл нәтижелер артриті бар емделушілерде ACE2 белсенділігінің жоғалуы симптомдарды және цитокиндердің өндірісін өршітуі мүмкін екенін көрсетеді. Жақында жүргізілген мета-талдау аутоиммундық аурулардың COVID-19 ауырлығы мен өлім қаупінің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін екенін көрсетті (Liu және т.б., 2020b), екінші жағынан, пайда болған есептер SARS-CoV-2 инфекциясы екенін көрсетеді. әртүрлі аутоиммундық бұзылулардың дамуының алдында болады (Галеотти және Байри, 2020). Кез келген жағдайда, ACE2 өрнегі немесе белсенділік өзгерістерінің рөлі зерттелмеген.

Бүйрек ауруы

Бүйрек ауруындағы ACE2.

ACE2 бүйректерді қамтамасыз ететін тамырлы эндотелийде және құбырлы және шумақтық эпителийде көп мөлшерде көрінеді (Lely және басқалар, 2004). ACE2 жетіспейтін тышқандарда кеш басталған нефротикалық гломерулосклероз (Oudit және т. , 2012). Шынында да, диабеттік тышқандарға қатысты зерттеуде, ACE2 төмендетілуін қамтитын RAS теңгерімсіздігі жоғары реактивті оттегі түрлері арқылы делдал болатын бүйрек зақымдалуына қатысатыны анықталды (Чанг және т.б., 2011). Маңыздысы, ACE2 ренопротекторлық әсерлері тек созылмалы бұзылулармен шектелмейді. Бүйрек ишемиясы және реперфузия лейкоциттердің миграциясы мен цитокиндердің босап шығуын қамтитын қабыну каскадтарын белсендіру арқылы бүйректің жедел зақымдалуын қоздырса, AVE0991 Ang1-7 аналогымен емдеу бүйрек зақымдануын азайтты және тышқандардағы лейкоциттердің миграциясын тежейді. , 2012). Бұл нәтижелер ACE2 осін тағы бір рет қабынуға қарсы деп жіктейді. Дегенмен, ACE2/Ang1-7 рөлі өте күрделі болып көрінеді және оған сақтықпен қарау керек, өйткені басқа зерттеулер керісінше бұл жолдың қант диабетіндегі бүйрек зақымдануының белгілі бір түрлеріне, соның ішінде фиброгенез бен бүйрек гипертрофиясына ықпал етуі мүмкін екенін көрсетті (Tikellis et ал., 2008), ауру сатысындағы айырмашылықтар, жергілікті белсендірілген сигнал беру жолдары және қолданылатын белсендіретін немесе тежейтін агенттердің дозалары әсер етуі мүмкін (Циммерман және Бернс, 2012).

SARS-CoV-2 бар науқастардағы ACE2 және бүйрек белгілері.

Бүйректің жедел зақымдануы COVID-19 (Фанелли және т.б., 2020) бар науқастардың 25% -ында анықталды, бұл бұл науқастарда өлім қаупі жоғары (Уилсон және Калфи, 2020). Ұқсас профиль қандағы мочевина азоты мен креатинин деңгейінің үдемелі жоғарылауын көрсететін науқастарда өлім-жітім деңгейі жоғары болған екі басқа зерттеуде байқалды (Чен және басқалар, 2020b Ванг және басқалар, 2020a). Бұл бүйрек жарақатының механизмі көп факторлы болуы мүмкін. Ишемиялық жарақат және қабыну цитокиндері бүйректің зақымдалуына ықпал етуі мүмкін болса да, SARS-CoV-2 ACE2 арқылы бүйрек жасушаларына тікелей түсуі әлі де негізгі фактор болуы мүмкін. SARS-CoV-2-нің адам бүйрек жасушаларының сызығына енуі TMPRSS2 және эндосомалық цистеин протеазалары катепсин В және L арқылы толтыруды қажет етеді (Хоффман және басқалар, 2020). Дегенмен, ACE2-экспрессиялайтын HEK293 жасушаларына вирустың енуі эндоцитоз арқылы жүзеге асады, онда PIKfyve сияқты басқа ақуыздар (фосфоинозитидкиназа, құрамында фосфатидилинозитол-3-фосфат/фосфатидилинозитол III типті фосфатидилинозитол бар FYVE типті мырыш саусақ) 2-кеуек сегменті арнасы және катепсин L вирустың енуі үшін маңызды деп табылды (Ou және т.б., 2020). Маңыздысы, жақында жүргізілген зерттеу COVID-19 және жедел бүйрек жарақаты бар науқасты өлгеннен кейінгі тексеру кезінде проксимальды түтікшелі эпителий жасушаларында жасушалық зақымдануды және вирустық инфекцияның тікелей ультрақұрылымдық дәлелдерін көрсетті (Фаркаш және т.б., 2020). Басқа зерттеулер COVID-19 инфекциясы мен жедел бүйрек жарақаты арасындағы себепті байланысқа қарсы пікір айтады (Ванг және басқалар, 2020b). Шынында да, SARS-CoV-2 инфекциясының ауырлығына ықпал ететін және жас, семіздік және қант диабетін қоса алғанда, ACE2 белсенділігінің/экспрессиясының өзгеруін қамтитын бірдей факторлар бүйректің жедел дисфункциясының қаупін арттырады (Фанелли және басқалар, 2020), себеп-салдарлық байланыстарды орнату және осы контексте ACE2 рөлін зерттеу қиын.

Репродуктивті жүйе

Репродуктивті аурулардағы ACE2.

ACE1, AngII, AT болғанымен1R, AT2R, ACE2, Ang1-7 және Ang1-7 рецепторларының барлығы ерлер мен әйелдердің ұрпақты болу физиологиясына қатысады, ACE2 аталық безде маңызды рөл атқаратыны анықталды, экспрессия Лейдиг жасушаларында және тұқымдық жасушаларда арнайы байытылған. түтікшелер (Donoghue et al., 2000 Pan et al., 2013). Ерлерде ACE1/AngII және ACE2/Ang1–7 тепе-теңдігі стероидогенезді, эпидидимальды жиырылғыштықты және сперматозоидтар қызметін қоса алғанда, еркектердің оңтайлы құнарлылығын қамтамасыз етеді. Сперматогенезі бұзылған еркектерде сау еркектермен салыстырғанда тұқымдық түтіктерде Ang1-7 немесе Ang1-7 рецепторларының деңгейі анықталмаған (Рейс және басқалар, 2010). Сондай-ақ, аналық бездегі ACE2, Ang1-7 және Ang1-7 рецепторларының төменгі деңгейлері сперматогенездің ауыр бұзылуымен және аналық без салмағының төмендеуімен байланысты (Reis және басқалар, 2010). ACE2 жыныстық гормондар шығаратын Лейдиг жасушаларында болғандықтан, сперматогенезге ерекше қатысады. Сонымен қатар, ACE2 ерлердің құнарлылығын жақсартудың емдік механизмі ретінде қарастырылуда (Pan және т.б., 2013). Сонымен қатар, адам аналық бездеріндегі ACE2, Ang1-7 және Ang1-7 рецепторларының экспрессиясы гонадотропинмен тікелей әсер етеді, бұл аналық бездердің физиологиясында, фолликулярлық дамуда және овуляцияда маңызды рөл атқарады (Pereira және басқалар, 2009 Reis және т.б.). , 2011). Бірлескен түрде ерлер мен әйелдердің ұрпақты болу жасушаларында ACE2-нің бұзылуы тиісінше репродуктивті бұзылуларға және поликистоздық аналық без синдромына ықпал етуі мүмкін. Сонымен қатар, оның аталық бездерде болуы оларды SARS-CoV-2 ықтимал зақымдануына осал етеді.

ACE2 және SARS-CoV-2 бар науқастардағы репродуктивті бұзылулар.

SARS-CoV тудырған вирустық ұрық тінінің зақымдалуы туралы хабарланды. SARS-CoV микробтардың жойылуына, ұрық түтіктерінде сперматозоидтардың жоғалуына және лейкоциттердің инфильтрациясына әкеледі (Xu және т.б., 2006). SARS-CoV-2 инфекциясынан кейін вирустық орхиттің ықтималдығы аналық бездің зақымдалуына және бедеулікке әкелуі мүмкін жоғары болып қалады (Cardona Maya және т.б., 2020). Осылайша, ықтимал орхиттен қорғану үшін COVID-19 бар ер пациенттерге тиісті күтім көрсету ұсынылады, ал COVID-19-дан сауығып жатқан ер адамдарды бақылау бірдей маңызды. Сонымен қатар, әйелдерде поликистозды аналық без синдромының белгілерінің күшеюі де тиісті бақылауды қажет етуі мүмкін.

Асқорыту жүйесі

ACE2 және ас қорыту жүйесі.

ACE2 RAS жүйесінің негізгі құрамдас бөлігі болғанымен, оның ішекте тәуелсіз рөлі бар. ACE2 аш ішекте бейтарап аминқышқылдарының тасымалдаушыларының экспрессиясы үшін қажет (Хашимото және т.б., 2012 Perlot және Penninger, 2013). Сонымен қатар, ACE2 колиттен қорғауды қамтамасыз ететіні көрсетілген. Бұл сонымен қатар ішектегі ACE2 негізгі функцияларының бірі триптофанның төмендеуімен тікелей байланысты болды. Триптофанның азаюы сүтқоректілердің аш ішектегі рапамицин жолының мақсатының төмендеуіне әкеледі. Бұл микробқа қарсы пептидтердің экспрессиясын нашарлатады, бұл ішек микробиомасының өзгеруіне әкеледі және осылайша колитке сезімталдықты арттырады (Перлот және Пеннингер, 2013). Демек, ACE2 ішекте қорғаныш сау биоманы сақтауда маңызды рөл атқарады және оның функциясы сүтқоректілердің рапамицин жолының нысанасын қамтиды.

ACE2 және SARS-CoV-2 бар науқастардағы ас қорыту бұзылыстары.

Уханнан келген есептер COVID-19-ның ішекке қатысуын атап өтті: COVID-19 бар науқастардың 2% -10% бастапқыда диарея, іштің ауыруы және құсу сияқты асқазан-ішек белгілері бар ауруханаларға жеткізілді (Чен және басқалар, 2020b Янг және т.б. ., 2020). Науқастар тыныс алу симптомдары мен безгегі пайда болғанға дейін 1-2 күн бұрын симптомдарды білдірді. Сонымен қатар, реанимация бөлімшелеріне жатқызылған науқастар іштің ауыруы мен анорексия туралы жиі хабарлаған (Wang және басқалар, 2020a). Ішек иммундық жүйенің ең үлкен бөлімдерінің бірі болып табылады және жоғары тамырланған және иннервацияланған. Алдыңғы зерттеулер ішектің вирустық иммундық және нейрондық жүйелерге әсер ететінін, сонымен қатар өкпе функциясына әсер ететінін хабарлады (Mowat және Agace, 2014 Shenoy et al., 2014). Шындығында, ішек инфекциясының, қабынудың өршуі және одан кейін өкпеде тірі вирустың пайда болуы дәйекті респираторлық инфекцияның дамуын болжайды. Ішек жасушалары жасушалардың дифференциациялану сатысына қарамастан коронавирустарға жоғары рұқсат береді, бұл ішек эпителий жасушаларының осы вирустарға жоғары сезімталдығын көрсетеді (Cinatl және басқалар, 2004 Zhou et al., 2017). Сонымен қатар, ACE2 ауыз қуысында, әсіресе тілдің эпителий жасушаларында көрінеді. Сондай-ақ, ауыз қуысындағы лимфоциттер ACE2 рецепторларын өкпедегі сияқты тығыздықта көрсетеді (Xu және т.б., 2020). Асқазан мен өңеште жұқтырған эпителий жасушалары әлі байқалмаған. SARS-CoV-2 инфекциясы коронавирус індетінің орталығы Ухань базарынан шикі тағамды жеу арқылы басталуы мүмкін. Дегенмен, ACE2 ауыз қуысының шырышты қабығының базолатеральды мембранасында орналасқандықтан, вирустың осы жолмен жұтылуының тиімді болуы мүмкін емес. Дегенмен, оның энтероциттердің апикальды бетінде болуы және нәжіс үлгілерінде вирустың анықталуы ықтимал түсініктеме береді және алдыңғы зерттеулерде айтылғандай, нәжістен ауызшаға берілу мүмкіндігін көрсетеді (Yeo және т.б., 2020).

Өт жолы

SARS-CoV-2 бар науқастарда ACE2 және өт жолдарының бұзылуы.

COVID-19 бар емделушілерде гепатоуыттылықтың болуы мүмкін екендігі күмәнді. Бауырдың зақымдануы COVID-19-ның жеңіл жағдайларына қарағанда ауыр жағдайларда жиірек кездеседі және бауыр ферменттері мен билирубиннің айтарлықтай жоғарылауы жағдайлардың 20-37% -ында хабарланды (Чен және басқалар, 2020b Хуанг және т.б., 2020). ). Осыны ескере отырып, COVID-19-мен ауыратын науқастарда бауырдың зақымдануы негізінен вирустың бауыр жасушаларына тікелей енуінен немесе емдеуден кейін белгілі бір препараттармен индукцияланғаннан кейін екені белгісіз. ACE2 гепатоциттерде емес, өт жолдарының холангиоциттерінде анықталған (Хамминг және т.б., 2004). Дегенмен, бауыр ауруындағы ACE2 рөлі өте маңызды, өйткені ол бауырдың қабынуын, тіндердің қайта құрылуын және бауыр фиброзын реттеуге қатысады (Раджапакша және басқалар, 2019). ACE2 қорғаныш жолы AngII-индукцияланған фиброздың, TGF-тің айтарлықтай төмендеуі арқылы жүзеге асады деп саналады.β, және NADPH оксидазасы (Раджапакша және т.б., 2019). Чай және басқалардың зерттеуі. SARS-CoV-2 енуінің ықтимал жолы болуы мүмкін ACE2-нің холангиоциттерге тән экспрессиясын анықтады, демек, COVID-19 бар емделушілерде бауырдың терең уыттылығына әкелуі мүмкін (X. Chai және т.б., preprint, DOI: https: //doi.org/10.1101/2020.02.03.931766). Сонымен қатар, ACE2 экспрессиясы мен белсенділігі бауырдың созылмалы жарақатына жауап ретінде индукцияланғаны көрсетілген (Osterreicher және басқалар, 2009). Осылайша, созылмалы бауырдың қабыну аурулары бар емделушілерде SARS-CoV-2 тудырған бауыр зақымдану қаупі жоғары болуы мүмкін бе деген сұрақ туындайды. Кейіннен COVID-19 бар емделушілерде бауырдың зақымдануын болдырмау үшін бауыр функциясына тиісті мониторинг жүргізу қажет.

Жүйке жүйесі

ACE2 және ми.

ACE2 мида да кездеседі (Xu et al., 2011). Орталық жүйке жүйесіндегі ACE2-нің ең жоғары белсенділігі гипоталамуста анықталады (Xu et al., 2011). AngII церебральды және медулярлық астроциттерде ACE2 экспрессиясының деңгейін төмендететіні көрсетілген, дегенмен нақты рөлі әлі түсініксіз. Керісінше, паравентрикулярлық ядродағы ACE2 шамадан тыс экспрессиясы AngII-индукцияланған гипертензияға тікелей кедергі келтіретіні көрсетілген (Sriramula және басқалар, 2011). Осылайша, жергілікті нейрогендік әсерлерден басқа, тіпті мидың ішінде, ACE2 кардиопротекторлық рөлдерді бере алады.

SARS-CoV-2 бар науқастардағы ACE2 және орталық жүйке жүйесінің белгілері.

COVID-19 бар емделушілерде ең жиі кездесетін атипиялық белгілердің бірі неврологиялық белгілер болып табылады, олар ауыр жағдайлары бар науқастардың 45,5% -ында болды (L. Mao et al., preprint, DOI: https://doi.org/10.1101/ 22.02.202026500). Бұл зерттеуде бас ауруы (13,1%), бас айналу (16,8%) және сананың бұзылуы (14,8%) вирустық нейроинвазияның жиі кездесетін белгілері болды. Басқа зерттеулер де неврологиялық симптомдардың таралуы туралы хабарлады (Baig және басқалар, 2020 Чен және басқалар, 2020b Ванг және басқалар, 2020a). Сонымен қатар, жаңа COVID-19 жағдайы геморрагиялық некроздаушы энцефалопатияға айналған психикалық жағдайды өзгерткені туралы хабарланды (Пойиаджи және басқалар, 2020). Сонымен қатар, SARS-CoV-2 жұқтырған науқастарда иіс пен/немесе дәмнің кенеттен жоғалуы жиі кездеседі, бұл басқа типтік симптомдарсыз болуы мүмкін, бұл орталық жүйке жүйесінің COVID-19 көрінісі ретінде әсер етуін көрсетеді (Готье және Равуссин, 2020). . Алдыңғы зерттеулерде мида SARS-CoV анықталған. Вирус иіс сезу нейрондары арқылы еніп, мидың бірнеше аймақтарын, соның ішінде пириформды және инфралимбиялық кортикстерді, базальды ганглияларды және иіс сезу шамымен бірінші немесе екінші ретті байланыстары бар ортаңғы миды ауыр зақымдайтын интраназальды жолмен енгізілді (Нетландия). және т.б., 2008). Басқа сайттар, соның ішінде ми бағанасында, ауызша жолмен жұқтырылған болуы мүмкін. Бұл зерттеуде SARS-CoV инфекциясы тышқандарда энцефалит болмаған кезде нейрондық өлімді тудырды. Сонымен қатар, SARS-CoV перифериялық жүйке терминалдарына еніп, содан кейін синапспен байланысқан жол арқылы орталық жүйке жүйесіне қол жеткізеді деп саналады (Li және т.б., 2012, 2013). Көптеген зерттеулер басқа коронавирустардың нейроинвазиясын құжаттады, онда оның перифериялық нервтер арқылы ас қорыту жүйесінің перистальтикалық қозғалысына қатысатын медулярлық нейрондарға таралып, құсуға әкелетіні көрсетілген (Ли және басқалар, 2020c). Нервтер арасындағы тасымалдау клатрин арқылы жүретін эндоцитоз/экзоцитоз жолы арқылы болуы мүмкін (Li және басқалар, 2013). SARS-CoV-2-ге келетін болсақ, вирустың жасырын кезеңі нейроинвазия үшін жеткілікті болуы мүмкін. Сонымен қатар, басқа жерде хабарланғандай, COVID-19-ның ауыр дамуы нейроинвазиямен және ми бағанындағы кардиореспираторлық орталықтың кейінгі дисфункциясымен байланысты болуы мүмкін (Нетланд және басқалар, 2008). Екінші жағынан, ACE2 рецепторлары арқылы нейрондарға вирустық енуден басқа, ми ишемиясы ACE2 экспрессиясының төмендеуінің нәтижесінде де орын алуы мүмкін (Simões E Silva және т.б., 2017). Осылайша, SARS-CoV-2 тудырған кардиореспираторлық жеткіліксіздіктің ықтимал нейроинвазиясын дұрыс емдеуге және алдын алуға бағыттау үшін абай болу керек (Li және т.б., 2020c). Сананың өзгеруі респираторлық дистресс синдромы сияқты жойқын болуы мүмкін.


ACE ингибиторлары мен ангиотензин рецепторларының блокаторлары ауыр COVID-19 қаупін арттыруы мүмкін, деп хабарлайды қағаз.

Джеймс Диаз, MD, MHA, MPH & TM, Dr PH, LSU Health Жаңа Орлеан қоғамдық денсаулық мектебінің қоршаған ортаны қорғау ғылымдарының профессоры және жетекшісі, COVID диагнозы бар кейбір адамдарда байқалатын ауыр өкпе асқынуларының ықтимал түсіндірмесін ұсынды. 19. Қолжазбаны Оксфорд университетінің баспасы онлайнда басып шығарды Саяхат медицинасы журналы.

2003 жылы SARS (ауыр жедел респираторлық синдром) індетін тудырған SARS-CoV бета коронавирустары және COVID-19 тудыратын жаңа SARS-CoV-2 төменгі бөліктегі ангиотензин түрлендіретін фермент 2 (ACE2) рецепторларымен байланысады. жұқтырған науқастардың тыныс алу жолдары өкпеге ену үшін. Вирустық пневмония және ықтимал өлімге әкелетін тыныс алу жеткіліксіздігі 10-14 күннен кейін сезімтал адамдарға әкелуі мүмкін.

«Ангиотензин түрлендіретін фермент ингибиторлары (ACEI) және ангиотензин рецепторларының блокаторлары (ARBs) жүрек-қантамыр аурулары, соның ішінде жүрек соғысы, жоғары қан қысымы, қант диабеті және созылмалы бүйрек ауруы бар науқастарға өте ұсынылатын дәрілер болып табылады», - дейді доктор Диас. «Осы аурулармен ауыратындардың көпшілігі егде жастағы адамдар. Оларға бұл дәрі-дәрмектер тағайындалады және оларды күнде қабылдайды».

Эксперименттік үлгілерде жүргізілген зерттеулер ACE тежегіштерін көктамырішілік инфузиядан кейін жүрек-өкпе айналымындағы ACE2 рецепторларының санының артқанын көрсетті.

«ACEI және ARBS қабылдаған емделушілерде коронавирус S ақуыздарымен байланысуы үшін өкпелерінде ACE2 рецепторларының саны көбейетіндіктен, олар SARS-CoV-2 инфекцияларына байланысты ауыр аурудың қаупі жоғары болуы мүмкін», - деп түсіндіреді Диас.

Диас жазғандай, бұл гипотеза Қытайда 2019 жылдың 11 желтоқсанынан 2020 жылдың 29 қаңтарына дейінгі есепті кезеңде емделген зертханалық расталған COVID-19 инфекциясы бар 1 099 пациенттің жақында жасалған сипаттамалық талдауымен расталған. Бұл зерттеуде аурудың анағұрлым ауыр нәтижелері көрсетілген гипертония, ишемиялық артерия ауруы, қант диабеті және созылмалы бүйрек ауруы бар науқастар. Белгіленген диагнозы бар барлық емделушілер ACEI немесе ARB емдеу үшін ұсынылған көрсеткіштерге сәйкес келді. Диас екі механизм балаларды COVID-19 инфекцияларынан қорғай алады - суық тиюді тудыратын альфа-коронавирустар тудыратын жоғарғы тыныс жолдарының көптеген инфекцияларынан айқаспалы қорғаныс антиденелер және байланыстырушы S ақуыздарын тарту үшін олардың төменгі тыныс жолдарында аз ACE2 рецепторлары. бета-коронавирустар.

Ол ACEI немесе ARBs созылмалы терапияны одан әрі растау үшін COVID-19 инфекциясы бар науқастарда болашақ жағдайды бақылау зерттеулерін ұсынады, бұл ауыр нәтижелердің қаупін арттыруы мүмкін.

Бұл арада ол ескертеді: «Жүрек-қан тамырлары ауруларына арналған ACEI және ARBs қабылдаған науқастар дәрі қабылдауды тоқтатпауы керек, бірақ қазіргі COVID-19 кезінде адамдар көп жиналудан, бұқаралық іс-шаралардан, мұхиттағы круиздерден, ұзаққа созылатын әуе сапарларынан және тыныс алу жолдары ауруларымен ауыратын барлық адамдардан аулақ болу керек. жұқтыру қаупін азайту үшін індет ».


Каталазаның өкпе эндотелийіне иммунотаргетациялануы тотығу стрессін жеңілдетеді және өкпе трансплантациясының жедел жарақатын азайтады.

Тамырлық иммунотаргетинг терапиялық агенттердің эндотелий жасушаларына жылдам және нақты жеткізілуін жеңілдетуі мүмкін. Біз антиоксиданттық фермент каталазаның өкпе эндотелийіне бағытталуының тотығу стрессін жеңілдететінін зерттедік. in vivo өкпе трансплантациясы моделі. Көктамыр ішіне енгізілген, тромбоцит-эндотелий жасушаларының адгезиясының молекуласы-1 антиденелерімен конъюгацияланған ферменттер өкпе тамырларында жинақталады және ұзақ уақыт суықта сақтау және трансплантациялау кезінде өзінің белсенділігін сақтайды. Донор егеуқұйрықтарына каталазаны иммунотаргетациялау өкпе эндотелийінің антиоксиданттық қабілетін арттырады, тотығу стрессін төмендетеді, ишемия-реперфузиялық зақымдануды жақсартады, өкпе трансплантаттарының қолайлы суық ишемия кезеңін ұзартады және трансплантацияланған өкпе трансплантаттарының қызметін жақсартады. Бұл нәтижелер эндотелий жарақатын азайту үшін дәрі-дәрмек жеткізу стратегиясы ретінде тамырлық иммунотаргетингтің емдік әлеуетін растайды. Бұл стратегияның әлеуетті қолданулары өкпенің клиникалық трансплантациясының нәтижесін жақсартуды және эндотелийдің көптеген ауруларын емдеуді қамтиды.