Ақпарат

Мутатор гені өшірілгенде мутацияны қалай тудыруы мүмкін?

Мутатор гені өшірілгенде мутацияны қалай тудыруы мүмкін?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

«Мутатор» анықтамасы – бір немесе бірнеше басқа гендердің мутация жылдамдығын арттыратын ген.

Дегенмен, «Жасушаның молекулярлық биологиясы» (брюс Альбертс) кітабында мутация өшірілгенде, бұл өшіру мутация жылдамдығын арттырады деп айтылған. Бұл процесс қалай жұмыс істейді? Бұл оның анықтамасына қайшы келетін сияқты ма? Егер мутация өшірілсе, ол мутацияларды қалай жасай алады?


Сирек кездесетін балалық шақтағы қатерлі ісікке байланысты гендік реттеуші мутация

МАДИСОН, Вир. -- Гистонды кодтайтын гендегі бір ақау - бос ДНҚ-ны орап алатын "шпуль" - бүгін журналда жарияланған зерттеуде балалар ісіктерімен байланысты. Ғылым.

Питер В.Льюис, Висконсин университетінің Медицина және денсаулық сақтау мектебінің биомолекулярлық химия кафедрасының ассистенті: «Бірнеше рет соққыларды қажет ететін ісіктердің көпшілігінен айырмашылығы, біз бұл нақты мутацияның өздігінен ісік түзе алатынын анықтадық. Мэдисон.

Гистондар өздерінің үлгісін жинауға және ұйымдастыруға көмектесетін сол геномнан алады. «Гистонның күнделікті жұмысы геномды тығыздау», - дейді Льюис. «Гистон алты фут ДНҚ алады және оны диаметрі бірнеше микрон болатын нәрсеге жинайды».

Льюис гистон мутацияларын зерттеуді 2013 жылы UW-Madison's Wisconsin Institute for Discovery институтына келмес бұрын бастады. Сол жылы басылымда ол және әріптестері DIPG деп аталатын өлімге әкелетін ми ісігіне байланысты гистон мутациясының механизмін ашты.

DIPG мутациясы әрқашан гистон генінде бір жерде бірдей амин қышқылын өзгерткендіктен, Льюис бұл туралы ерекше нәрсе екенін білді.

Гистондар гендерді белсендіретін немесе өшіретін «Рубе Голдберг» каскадында рөл атқарады. Бұл процестер кезінде гистон белгілі бір химиялық топтармен қапталған, олар ақуыздарды тартады, олар өз кезегінде келесі оқиғаларды бастайды.

Ақырғы нәтиже ақуыздың түзілуі, ДНҚ-ны қолданатын басқа процесс немесе кері әрекетті жасайтын және ДНҚ-ны өшіретін механизм болуы мүмкін.

Ағымдағы зерттеуде Льюис және оның әріптестері гистон мутациясының ерекше күшін көрсетті. «Ешкім ешқашан бір гистон мутациясының қатерлі ісік тудыруы мүмкін деп ойлаған жоқ, өйткені сіз әрбір ата-анадан гистон генінің 15 көшірмесін аласыз», - дейді ол және бұл басқа гендер, мүмкін, жалғыз мутацияның орнын толтырады.

DIPG бойынша алдыңғы жұмысында Льюис мутациялар гистонның PRC2 ферментін тежеуіне себеп болуы мүмкін екенін анықтады, ол гендерді тығыздау арқылы инактивациялайды. Алайда, егер PRC2-нің өзі гистон мутациясымен тежелсе, бұл үнсіздік әрекеті жоғалады, дейді Льюис, «және бұл аберрантты ген экспрессиясына әкеледі».

Генді өшіру өте қажет. Адам жасушасының барлық дерлік түрлері біздің 20 000 тақ гендердің әрқайсысын қамтығанымен, «көпшілігі кез келген жасуша түрінде жабылған, өйткені олар жинақталған және белоктар үшін үлгі бола алмайды», - дейді Льюис.

2014 жылы Льюис және оның әріптестері K27 деп аталатын позициядағы гистон мутациясының нейрондық дің жасушаларының дифференциациясын бөгеп, оның бақыланбайтын өсуге бейім қарабайыр күйде қалуына әкелетінін көрсетті.

Біраз уақыттан кейін Ұлыбританиядағы топ хондробластомалардың 95 пайызында, жасөспірімдерде сирек кездесетін сүйек қатерлі ісігінде гистон геніндегі K36 позициясында ұқсас мутация бар екенін анықтады.

Жаңа Ғылым зерттеу шеміршек, сүйек және майды құра алатын дің жасушаларының түріне мамандануды блоктайтын K36 мутациясына бағытталған. Зерттеушілер бұл мутацияны тышқандарға енгізген кезде, нәтиже K36 мутациясынан туындаған дің жасушасының дамуын тоқтатуға байланысты күтілетіндей, дифференциацияланбаған балалар саркомасы (дәнекер тіннің қатерлі ісігі) болды.

Льюис және Рокфеллер және МакГилл университеттеріндегі әріптестер адам тіндерін дифференциацияланбаған саркомадан тексеріп, үлгілердің 20 пайызында бірдей K36 мутациясын көрді. «Біздің тышқандардан үйренгеніміз адам ауруында көрініс тапты, бұл тышқанның біртүрлі артефакті ғана емес», - дейді Льюис.

Гендердің бірнеше мутациялары өздігінен қатерлі ісік тудыратындай күшті болғанымен, «бұл гистон генінің мутациясының өздігінен қатерлі ісік тудыратыны бірінші рет көрсетілді», - дейді Льюис. Нәтиже бәрінен де таң қалдырды, дейді ол, «себебі 29 интактілі гистон гені бар және әдетте ересек ісіктерде болатын басқа мутациялар жоқ. Мұны біз басым теріс деп атаймыз, ол бөшкелерді бұзатын шірік алма. Бұл өте күшті мутациялар ».

Белгілі бір қатерлі ісік туралы бұл негізгі білім есірткіге тестілеуді бастау үшін өте маңызды, дейді Льюис. «Егер сізде бұл модель болмаса, неден бастайсыз?

Гистон мутациясынан зардап шеккен ферменттер «көптеген жалпы қатерлі ісік ауруларына қатысы бар», - дейді Льюис, ол фармацевтикалық компаниямен «мутанттық гистонның бұл ферментті қалай тежейтінін анықтағанын» анықтау үшін жұмыс істейді.

PRC2-ні тежейтін препарат метастаздық сүт безі обырын емдей алады, онда фермент тым белсенді болуы мүмкін.

Қатерлі ісік ауруынан басқа Льюис гистонның модификациясы «басқа механизмдермен бірге жұмыс істейді, сондықтан адамның дамуын жалпы түсіну үшін маңызды» деп атап өтті.

Дэвид Тененбаум, 608-265-8549, [email protected]

Бұл зерттеуге Ұлттық денсаулық институттары (грант #P01CA196539) және басқа көздер қолдау көрсетті.

Жауапкершіліктен бас тарту: AAAS және EurekAlert! EurekAlert сайтында жарияланған жаңалықтардың дұрыстығына жауапты емес! үлес қосатын мекемелер арқылы немесе EurekAlert жүйесі арқылы кез келген ақпаратты пайдалану үшін.


Кіріспе

Қатерлі ісік – геннің көшірме санының, ДНҚ метилизациясының, ген экспрессиясының және молекулалық функцияның (1-3) өзгеруі арқылы жолдың реттелуінің бұзылуына әкелетін көптеген (эпи) генетикалық өзгерістердің келісілген әсерінен туындайтын күрделі ауру. Бұл өзгерістердің спецификалық комбинациялары тіпті гистологиялық ұқсас ісіктерде де әртүрлі болуы мүмкін. Соңғы уақытқа дейін генетикалық эксперименттердің шектеулі ауқымдылығы осы күрделіліктер мен ауытқуларды толық сипаттауға тыйым салады, қазір ауқымды қатерлі ісік геномикалық эксперименттері ондаған және жүздеген үлгілер бойынша толық экзомды қамтуы бар өзгерістерді каталогтай алады (1, 2, 4). Биоинформатика әдістері бұл деректерді зерттей алады және тіпті пациенттің ерекшелігіне қарамастан (6) қатерлі ісікке (5-10) ықпал ететін өзгерістерді анықтай алады.

Қатерлі ісік геномдарындағы гендердің экспрессия деңгейіне әсер ететін өзгерістер [мысалы, көшіру санының өзгеруі (CNA) және ДНҚ метилденуі] белгілі бір қатерлі ісіктің драйвер гендері мен молекулалық қосалқы түрлерін анықтау үшін пайдаланылды (11, 12). Мұндай өзгерістер экспрессияның жоғарылауы арқылы белсендірілген онкогендерді (мысалы, эпидермиялық өсу факторы рецепторында (EGFR) болуы мүмкін) немесе экспрессияның төмендеуі арқылы (мысалы, RB1-де болуы мүмкін) ісік супрессорларын ажыратты. Верхаак және оның әріптестері 4 клиникалық маңызды глиобластомалардың [глиобластома мультиформасы (GBM)] ішкі түрін The Cancer Genome Atlas (TCGA) GBM өрнек деректерінің (11) ішкі жиынын пайдалану арқылы анықтауға болатынын көрсетті. Бұл зерттеуде авторлар мутация мен CNA-ны өрнекпен анықталған GBM қосалқы түрлерімен топтаған. Экспрессияның жоғарылауын одан әрі қатерлі ісікке тән маңызды гендерді, онкогендік тәуелділікті және синтетикалық өлімді анықтау үшін пайдалануға болады (13, 14).

Ісіктердегі (эпи) генетикалық өзгерістердің субтипті және пациентке тән комбинаторлық үлгілерін түсіну терапевтік режимдерді хабардар етуге уәде береді. Біріншіден, кіші түрге ортақ өрнек үлгілері пациенттер тобы үшін ең қолайлы препараттарға қатысты ақпаратты болуы мүмкін. Мысалы, нейрондық GBM қосалқы түрі EGFR және ERBB2 шамадан тыс экспрессиясының жоғары жылдамдығына ие, бірақ EGFR және/немесе ERBB2 оң емес нейрондық GBM бар емделушілер рецепторлық тирозинкиназа тежегіштерінен пайда көрмеуі мүмкін. Екіншіден, мақсатты емес гендердегі өзгерістер мақсатты терапияның тиімділігін модуляциялауы мүмкін (яғни, дәріге төзімділік). Мысалы, EGFR-оң ісіктер гефитинибке жауап береді, бірақ MET прото-онкогенін күшейту төзімділікті тудыруы мүмкін (15). ERBB2 шамадан тыс экспрессияланатын ісіктер трастузумабқа жауап береді, бірақ фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) мутациясы трастузумабқа төзімділікті тудыруы мүмкін (15). Соңында, қатерлі ісікке тән маңызды гендер, онкогендік тәуелділік және синтетикалық өлім ісіктердегі дәрілік осалдықтар болуы мүмкін (13, 14). Айта кету керек, синтетикалық өлімге әкелетін скринингтің қазіргі әдістері мұндай осалдықтарды анықтай алатынымен, кейбір зерттеулер оқшауланған жұптық өзара әрекеттесулерді қарастыру жалпылауды шектейді деп болжайды. Мысалы, 3 топ синтетикалық өлімге әкелетін өзара әрекеттесу үшін KRAS басқаратын бірегей қатерлі ісіктерді скринингтен өткізді және синтетикалық өлімге әкелетін гендердің 3 бірегей тізімін қалпына келтірді. КРАС мутация (16) бұл анықталған синтетикалық өлімге әкелетін өзара әрекеттесулердің үлкенірек, күрделірек желілердің (яғни, контекст ерекшелігі) ішкі жиыны болғанын көрсетеді.

Қатерлі ісік ауруындағы (эпи)генетикалық аберрациялардың күрделі үлгілерін бағалауға арналған көптеген қазіргі биоинформатика тәсілдері гендік аннотациялар, гендік жиынтықтар, ақуыз-белок әрекеттесуі және кураторлық жолдар туралы бұрыннан бар білімге негізделген. Ген жиынтығын байыту талдауы бұрын сипатталған функциялар мен жол мүшелігіне негізделген дифференциалды ген экспрессия деңгейлерін түсіндіру үшін кеңінен қолданылатын әдіс болып табылады. Васке және оның әріптестері TCGA GBM үлгілеріндегі пациентке тән жол әрекеттерін анықтау үшін CNA және өрнек деректерін пайдаланды (6). Бұл есепте авторлар Ұлттық қатерлі ісік институты-Табиғат жолы өзара әрекеттесу дерекқорынан алынған жолдарды пайдаланып GBM ішкі түрлерін анықтады.

Мұнда біз ген экспрессиясы мен мутация арасындағы корреляцияны толық және жылдам анықтау арқылы пациент деңгейіндегі ерекшелігі бар ісіктердің дамуы мен өмір сүруі үшін қажет гендерді анықтаудың жаңа тәсілін ұсынамыз. Әдіс тікелей қатерлі ісік геномының үлгілерінің жинағынан қорытынды жасайды және гендік функция немесе өзара әрекеттесу туралы бұрыннан бар білімге тәуелді емес. Біз бұл бейтарап тәсілдің қазіргі гендер жиынтығы мен жолға негізделген әдістердің нәтижелерін толықтыру үшін пайдалы болуын ұсынамыз. Біз TCGA GBM ісік үлгілеріндегі экспрессия мен мутация арасындағы корреляцияны зерттеу әдісін қолданамыз. Біздің нәтижелеріміз бұл тәсіл ісіктің өршуіне қатысатын гендерді, біріктірілген генетикалық және транскриптомдық өзгерістер арқылы қатерлі ісікке ықпал ететін гендер желісін, дәрілік ісікке тән гендерді және синтетикалық өлімге әкелетін өзара әрекеттесулерді анықтау үшін пайдалы болуы мүмкін екенін көрсетеді.


Түнгі үкі ретінде жұмыс істейді

Кешіктірілген ұйқы фазасының бұзылуымен өмір сүретін адамдар әдетте түнде сегіз сағат демалуды қажет етеді, бірақ бұл кезең көптеген адамдарға қарағанда кеш басталады. Мектептер мен жұмыс орындары өз күнін құру тәсіліне байланысты, мысалы, таңғы 9-дан кешкі 5-ке дейін. жұмыс күні — ұсынылған ұйқының толық көлемін алу қиын болуы мүмкін.

Партч: «Негізінен бұл сіздің ұйқыңыздың қажеттілігіне немесе жақсы демалу үшін қанша ұйықтау керектігіне әсер етпесе де, қоғам бізге қоятын практикалық шектеулер бар», - дейді. «Біз таңертең өзімізді қаншалықты жақсы сезінгенімізге қарамастан, тұрып, жұмысқа және мектепке баруымыз керек».

Адамдардың циркадиялық ырғақтары жарыққа өте сезімтал. Күн түнде батып, таңертең шыққанда, жарықтың өзгеруі біздің денемізді өшіру немесе іске қосу туралы сигнал береді.

Қоғамның сағаты дененің табиғи сағатымен бәсекелескенде, мелатонин өндірісі мен метаболизмі сияқты циркадтық ырғақтармен байланысты биологиялық процестер теріс әсер етеді. Көптеген адамдар мұны күндізгі уақытта бастан кешіреді, ал кешіктірілген ұйқы фазасының бұзылуынан зардап шегетін адамдар бұл келіспеушілікті күнделікті сезінеді.

«Мұның ешқайсысы дерлік таңдау емес, - дейді Партч. - Уақытты кодтау біздің биологиямызда кодталған және біз олар жылдам немесе ұзақ жұмыс істейтініне қарамастан, біз ішкі сағатымыздың құлымыз».


Мутация жедел миелоидты лейкозды тудыруы мүмкін

«Нәтижелер тирозинкиназалар лейкоздағы қатерлі ісік тудыратын гендердің маңызды класы болуы мүмкін екенін көрсетеді», - дейді бас зерттеуші Майкл Х. Томассон, MD, генетика және медицина кафедрасының доценті. «Одан әрі бұл молекулаларды тежеуге арналған препараттар осы өлімге әкелетін ауруды емдеудің тиімді әдістерін қамтамасыз ете алады».

AML - жетілмеген ақ қан жасушаларының қатерлі ісігі. Бұл ауыр анемияға және иммундық тапшылыққа әкелуі мүмкін және жиі өлімге әкеледі. AML барлық қатерлі ісік ауруларының 3 пайызынан азын құраса да, бұл 35 жасқа дейінгі американдықтар арасында қатерлі ісіктен өлімнің негізгі себебі болып табылады. Сондай-ақ ол емдеу қиын болатын егде жастағы адамдарға әсер етеді.

AML науқастарының шамамен 12 пайызында 21-хромосоманың бір бөлігін 8-хромосомамен біріктіретін хромосомалық ауытқулар бар. Генетикалық мутация aml1-eto деп аталатын қалыптан тыс ақуыздың түзілуіне әкеледі. Бірақ бұл өзгеріс адамдарда немесе жануарларда AML тудыруы үшін жеткіліксіз.

Томассон және оның әріптестері сүйек кемігі жасушаларымен трансплантацияланған тышқандарды зерттеді, олардың кейбіреулерінде aml1-eto ақауы және tel-pdgfrb деп аталатын тирозинкиназа рецепторының геніндегі ақау бар. Осы екі мутациямен тышқандарда тек aml1-eto синтез гені бар AML тышқандары дамымаған.

«Бұл белсендірілген тирозинкиназа рецепторының зертханалық жануарларда AML өндіру үшін aml1-eto-мен ынтымақтаса алатынын көрсететін бірінші зерттеу», - дейді бірінші автор Джей Л. Грисолано, Ph.D., Томассон зертханасының докторантурасының қызметкері. «Бұл aml1-eto және тирозинкиназа рецепторларын тежеуге арналған терапияның комбинациясын бір күні осы ауруды бақылау үшін пайдалану мүмкіндігін арттырады».

Тирозинкиназалар жасушалардағы химиялық реакцияларды, әсіресе жасушаның бөлінуіне қатысатындарды қуаттайды. Әдетте, бұл молекулалар жасушаның өсуін тығыз жабу үшін мұқият реттеледі. Бірақ олар тирозинкиназа гендері мутацияланған кезде бұл реттеуді жоғалтуы мүмкін. Реакцияларды тек қажет болғанда ғана қуаттандырудың орнына, мысалы, tel-pdgfrb протеині өшірілмейтін қозғалтқыш сияқты үздіксіз жұмыс істейді.

«Тирозинкиназалардағы мутациялар жасушаларды бөлуге итермелеуі мүмкін», - дейді Грисолано. «Егер бұл aml1-eto гені сияқты жасушалардың жетілуіне кедергі келтіретін мутациямен біріктірілсе, бұл қатерлі ісікке әкелуі мүмкін».

Мысалы, flt3 (флит 3 деп аталады) деп аталатын гендегі мутациялар, сонымен қатар тирозин-киназа гендер тобында, AML бар адамдарда жиі кездесетін мутациялардың бірі болып табылады. Flt3-ті блоктайтын препараттар AML үшін ықтимал емдеу ретінде әзірленуде. Tel-pdgfrb flt3-пен тығыз байланысты.

«Бұл зерттеу тирозинкиназалар AML емдеуге арналған жаңа препараттар үшін өте құнды мақсат болуы мүмкін деген идеяны одан әрі қолдайды», - дейді Томассон.

Грисолано Дж.Л., О'Нил Дж, Кейн Дж, Томассон М.Х. Белсендірілген рецепторлы тирозинкиназа, TEL-PDGFRB, тышқандарда жедел миелоидты лейкозды қоздыру үшін AML1-ETO-мен ынтымақтасады. Ұлттық ғылым академиясының материалдары, 100(16), 9506-9511, 5 тамыз 2003 ж.

Ұлттық онкологиялық институт пен лейкемия және лимфома қоғамының қаржыландыруы бұл зерттеуді қолдады.

Вашингтон университетінің медицина мектебінің күндізгі және волонтерлік факультеті Барнс-Еврей және Сент-Луис балалар ауруханаларының дәрігерлері мен хирургтары болып табылады. Медицина мектебі елдегі жетекші медициналық ғылыми-зерттеу, оқу және емделушілерді емдеу мекемелерінің бірі болып табылады. Барнс-еврей және Сент-Луис балалар ауруханаларымен байланысы арқылы Медицина мектебі BJC HealthCare компаниясымен байланысты.

Жауапкершіліктен бас тарту: AAAS және EurekAlert! EurekAlert сайтында жарияланған жаңалықтардың дұрыстығына жауапты емес! үлес қосатын мекемелер арқылы немесе EurekAlert жүйесі арқылы кез келген ақпаратты пайдалану үшін.


ЭВОЛЮЦИЯЛЫҚ НӘТИЖЕЛЕР

Алдыңғы талдаулар мутация жылдамдығының эволюциясы туралы бұрын бағаланбаған бірқатар мәселелерді көтереді. Қалған жағдайлардың бәрі бірдей болған жағдайда, көп жасушалы түрдегі дамудың мутациялық құны әртүрлі жасушалық тектердегі бөлінулер саны мен жасушаның бір бөлінуіне шаққанда мутация жылдамдығының көбейтіндісінің функциясы болып табылады, сондықтан, негізінен, көп жасушалылықты арттыру құны болуы мүмкін. мутация жылдамдығын төмендету арқылы жойылады. Дегенмен, мұндай өтемақы байқалмайды, өйткені эукариоттардың репликация дәлдігінің прокариоттарға қарағанда әр жасушаға бөлінуіне де, ұрпаққа да негізделуі төмен болып көрінеді. Осылайша, күрделі көпжасушалылықтың эволюциясы индукцияланған соматикалық зақымдану тұрғысынан да, ұрық линиясында зиянды-мутациялық жинақталуының күшеюі тұрғысынан да мутациялық шығынның өсуімен қатар жүретін сияқты. Мұндай жағдайға кем дегенде үш фактор әсер еткен болуы мүмкін.

Біріншіден, репликация мутагендік болғандықтан, жыныс жасушаларының бөлінулерінің санының кез келген көбеюі ұрпақтағы мутацияның жоғары жылдамдығын ынталандырады, бұл соңғысының жинақталған индукцияланған мутациялардың орташа селективті салдарына (8-теңдеудің бөлгіші) бірте-бірте жақындауын туғызады. Осы нүктеге жақындаған сайын, сәйкес мутациялардың селективті кемшілігінің орнын толтыру үшін жеткілікті күші бар жұмсақ мутаторлық аллельдердің пайда болуы ықтималдығы арта түседі, бұл кезде мутациялы аллель өзінің мутация қысымымен фиксацияға апарады. Ішінара доминантты мутаторлардың мінез-құлқындағы бұл фазалық ауысу әдетте мутацияланбайтындар үшін мутация жылдамдығының өте тар диапазонында орын алатындықтан (7-сурет), мутацияға жатпайтындарда ұрық сызығының мутация жылдамдығының артуына әкелетін даму факторлары кейде кенеттен пайда болуы мүмкін. жөндеу мүмкіндігін одан әрі жоғалту жолы.

Екіншіден, даму күрделілігінің табалдырығы бар сияқты, оның шегінен тыс көп жасушалылықтың абсолютті құнының жоғарылауына қарамастан, соматикалық мутация нәтижесінде пайда болған мутациялы аллельдердің салыстырмалы селективті кемшілігі төмендей бастайды. Мұндай сызықтық емес мінез-құлық көп бөлінулерді бастан өткеретін жасушалық линиялардың, тіпті құрамында тек «мутатор емес» аллельдер болса да, олардың терминалдық мүшелерінде дегенеративті мутацияларды жинақтау ықтималдығының (асимптотикалық түрде 1,0-ге жақындау) барған сайын жоғары болуына байланысты туындайды. Әлсіз мутаторлық аллельдер үшін соматикалық мутациялармен байланысты селективті кемшілік мутациялы емес фонда мутациялық хиттердің орташа тиімді саны бір ұрпаққа бір ұрпаққа тең болатын нүктеде максимумға жетеді. Бұл нақты нәтиже көпжасушалылықтың мутациялық салдарларына қатысты жалпы принципті бөліп көрсетуі мүмкін болса да, көп жасушалы организмдер критикалық мутация шегіне қатысты мекендейтін жерде әлі де анықтау қажет.

Үшіншіден, көпжасушалы түрлердегі мутацияның төмен қарқынының эволюциясына сөзсіз кедергі болып табылады, бұл жай ғана тиімді популяция санының жалпы қысқаруы (Нe) үлкен сомалары бар организмдерде (L ynch 2007), бұл кездейсоқ генетикалық дрейф арқылы фиксацияға мутаторлық аллельдердің осалдығын міндетті түрде арттырады. Фитнестің өзгеруін тудыратын репликация/жөндеу локусындағы аллельдегі кез келген дегенеративті мутация <(2)Нe) −1 фиксацияға бейтарап күтуден асатын жылдамдықпен кіріседі деп күтілуде (мутатордың өзінің мутациялық жетегіне байланысты). Сол сияқты селективті артықшылықтары бар әлсіз «антимутаторлар» <(2Нe) −1 таңдау арқылы алға жылжыту мүмкін емес. Гаметикалық фазалық тепе-теңдіктің бұзылуынан туындайтын зиянды мутациялық жүктеме тұрғысынан антимутатор аллельінің (ол мутация жылдамдығы нөлге тең болатын) селективті артықшылығының жоғарғы шегін Δ орнату арқылы табуға болады.У басым геномдық зиянды мутация жылдамдығына тең (У) 3-ші теңдеуде (мутациялардың бір буынынан орташа жарамдылықтың күтілетін жалпы геномдық төмендеуі). Осылайша, тіпті үлкен бір клеткалы түрлер үшін Нe, мутация жылдамдығы көбінесе репликацияның шынайылығының құнымен анықталатын ең төменгі деңгейге дейін жеткізіледі деген идея қажетсіз болып көрінеді. Мутация жылдамдығы селективті күштердің әсерінен жеткілікті төмен деңгейге дейін төмендегеннен кейін, одан әрі кішігірім қысқартулар кездейсоқ генетикалық дрейфтің ауытқуларын өтеу үшін жеткіліксіз үлкен селективті салдарларға ие болады, бұл популяция-генетикалық тұрғыдан анықталған квази тепе-теңдік минималды мутация жылдамдығының түріне әкеледі. жалғыз орта. П алмер және Липситч (2006) да жыныссыз популяциялардағы бұл мүмкіндікті атап өтті.

Парадоксальды түрде, көп жасушалылық соматикалық зақыммен байланысты фитнестің төмендеуі ықтималдығын арттырып қана қоймайды, сонымен қатар мұндай зақымдануды тудыратын мутациялы аллельдердің жинақталуын ынталандырады. Осылайша, көп жасушалылықтың шығу тегі мен сақталуына табиғи сұрыпталудың сыртқы күштері әсер ететіні туралы орынды дәлелдер жасалғанымен (B uss 1987 M aynard Smith және S zathmáry 1995 M ichod 1999), көп жасушалылық механизмдердің сақталуына қауіп төндіреді деген қорытынды. зиянды мутацияны басқару мүмкін емес сияқты. Жоғарыда аталған мәселелерді сандық мағынада шешу үшін Δ-ның таралуы туралы ақпарат қажет боладыu репликацияға және репарацияға қатысатын гендердің кездейсоқ мутациялық өзгерістері үшін, сондай-ақ әртүрлі соматикалық жасушалық орталардағы мутациялық әсерлердің саны мен таралуы бойынша.

H aldane (1937) кезінен бастап, қайталанатын зиянды мутациялар популяцияның жарамдылығына жүктейтін жүктемеге бұрыннан қызығушылық болды. Барлық локустар пайдалы аллельдер үшін бекітілген жағдайға қатысты гетерозиготаларда ішінара экспрессиясы және эпистатикалық емес фитнес әсерлері бар мутациялар үшін селекция-мутация тепе-теңдігінде сақталған локустармен байланысты популяцияның орташа жарамдылығы тең. e −2У , қайда У гаплоидты геномдық зиянды мутация жылдамдығы болып табылады. Осылайша, бұл модель бойынша сегрегациялық мутацияларға байланысты орташа жарамдылықтың бөлшектік төмендеуі ~2 құрайды.У, қарастырылған У < 1, жеке мутациялардың әсеріне тәуелсіз. Дегенмен, алдыңғы нәтижелер түрлердің көпшілігінде репликация/жөндеу локустарында жеңіл зиянды мутацияларды бекітумен байланысты «жасырын» мутация жүктемесі болуы ықтимал екенін көрсетеді. Әрбір мұндай мутация өзінің гомозиготалық әсері арқылы популяцияның орташа жарамдылығын одан әрі төмендетеді, см.

Соңында, мутаторлық аллельдер орташа жиілікке дейін көтерілген кезде, мутация жылдамдығының айтарлықтай гетерогенділігі жеке адамдар арасында күтілетіні, популяция деңгейіндегі мутациялардың көпшілігі генетикалық негізде пайда болатын мутацияның гетерозиготаларымен өтпелі түрде байланысты болатыны назар аударарлық. Мысалы, мутациялы гетерозиготаларда ақаулы аллельдерге мутация жылдамдығы 100 есе жоғарылаған мутациялы аллель рецессивті өлімге әкелетін жағдай үшін (жабайы түрдегі жылдамдыққа қатысты). uММ = 10 −5 ), нөлдік жөндеу аллельінің тепе-теңдік жиілігі ~0,0037. Бұл жағдайда популяцияның небәрі 0,74% (гетерозиготалы мутация тасымалдаушылары) әр ұрпақта популяцияда пайда болатын мутациялардың ~42% құрайды. Мұндай гетерогенділік түрге тән мутация жылдамдығын бағалау үшін табиғи изоляттардың аз санына негізделген зерттеулерге айтарлықтай әсер етеді.


Балалардағы сирек кездесетін қатерлі ісікке байланысты гендік реттеуші мутация

Журналда жарияланған зерттеуде гистонды кодтайтын геннің бір ақауы - бос ДНҚ-ны орап алатын «шпуль» - балалар қатерлі ісігімен байланысты. Ғылым.

Висконсин университетінің Медицина және денсаулық сақтау мектебінің биомолекулярлық химия кафедрасының ассистенті Питер В.Льюис: «Бірнеше рет соққыларды қажет ететін ісіктердің көпшілігінен айырмашылығы, біз бұл нақты мутацияның өздігінен ісік түзе алатынын анықтадық», - дейді. Мэдисон.

Гистондар өз үлгісін жинауға және ұйымдастыруға көмектесетін сол геномнан алады. «Гистонның күнделікті жұмысы геномды тығыздау», - дейді Льюис. «Гистон алты фут ДНҚ алады және оны диаметрі бірнеше микрон болатын нәрсеге жинайды».

Льюис гистон мутацияларын зерттеуді 2013 жылы UW-Madison's Wisconsin Institute for Discovery институтына келмес бұрын бастады. Сол жылы басылымда ол және әріптестері DIPG деп аталатын өлімге әкелетін ми ісігіне байланысты гистон мутациясының механизмін ашты.

DIPG мутациясы әрқашан гистон генінде бір жерде бірдей амин қышқылын өзгерткендіктен, Льюис бұл туралы ерекше нәрсе екенін білді.

Гистондар гендерді белсендіретін немесе өшіретін «Рубе Голдберг» каскадында рөл атқарады. Бұл процестер кезінде гистон белгілі бір химиялық топтармен қапталған, олар ақуыздарды тартады, олар өз кезегінде келесі оқиғаларды бастайды.

Ақырғы нәтиже ақуыздың түзілуі, ДНҚ-ны қолданатын басқа процесс немесе кері әрекетті жасайтын және ДНҚ-ны өшіретін механизм болуы мүмкін.

Ағымдағы зерттеуде Льюис және оның әріптестері гистон мутациясының ерекше күшін көрсетті. «Ешкім ешқашан бір гистон мутациясының қатерлі ісік тудыруы мүмкін деп ойлаған жоқ, өйткені сіз әрбір ата-анадан гистон генінің 15 көшірмесін аласыз», - дейді ол және бұл басқа гендер, мүмкін, жалғыз мутацияның орнын толтырады.

DIPG бойынша алдыңғы жұмысында Льюис мутациялар гистонның PRC2 ферментін тежеуіне себеп болатынын анықтады, ол гендерді тығыздау арқылы инактивациялайды. Алайда, егер PRC2-нің өзі гистон мутациясымен тежелсе, бұл үнсіздік әрекеті жоғалады, дейді Льюис, «және бұл аберрантты ген экспрессиясына әкеледі».

Генді өшіру өте қажет. Адам жасушасының барлық дерлік түрлері біздің 20 000 тақ гендердің әрқайсысын қамтығанымен, «көпшілігі кез келген жасуша түрінде жабылған, өйткені олар жинақталған және белоктар үшін үлгі бола алмайды», - дейді Льюис.

2014 жылы Льюис және оның әріптестері K27 деп аталатын позициядағы гистон мутациясының нейрондық дің жасушаларының дифференциациясын бөгеп, оның бақыланбайтын өсуге бейім қарабайыр күйде қалуына әкелетінін көрсетті.

Біраз уақыттан кейін Ұлыбританиядағы топ хондробластомалардың 95 пайызында, жасөспірімдерде сирек кездесетін сүйек қатерлі ісігінде гистон геніндегі K36 позициясында ұқсас мутация бар екенін анықтады.

Жаңа Ғылым зерттеу шеміршек, сүйек және майды құра алатын дің жасушаларының түріне мамандануды блоктайтын K36 мутациясына бағытталған. Зерттеушілер бұл мутацияны тышқандарға енгізген кезде, нәтиже K36 мутациясынан туындаған дің жасушасының дамуын тоқтатуға байланысты күтілетіндей, дифференциацияланбаған балалар саркомасы (дәнекер тіннің қатерлі ісігі) болды.

Льюис және Рокфеллер және МакГилл университеттеріндегі әріптестері де дифференциацияланбаған саркомадан адам тіндерін тексерді және үлгілердің 20 пайызында бірдей K36 мутациясын көрді. «Біздің тышқандардан үйренгеніміз адам ауруында көрініс тапты, бұл тышқанның біртүрлі артефакті ғана емес», - дейді Льюис.

Гендердің бірнеше мутациялары өздігінен қатерлі ісік тудыратындай күшті болғанымен, «бұл гистон генінің мутациясының өздігінен қатерлі ісік тудыратыны бірінші рет көрсетілді», - дейді Льюис. Нәтиже бәрінен де таң қалдырды, дейді ол, «себебі 29 интактілі гистон гені бар және әдетте ересек ісіктерде болатын басқа мутациялар жоқ. Мұны біз басым теріс деп атаймыз, ол бөшкелерді бұзатын шірік алма. Бұл өте күшті мутациялар ».

Белгілі бір қатерлі ісік туралы бұл негізгі білім есірткіге тестілеуді бастау үшін өте маңызды, дейді Льюис. «Егер сізде бұл модель болмаса, неден бастайсыз?

Гистон мутациясынан зардап шеккен ферменттер «көптеген жалпы қатерлі ісік ауруларына қатысы бар», - дейді Льюис, ол фармацевтикалық компаниямен «мутанттық гистонның бұл ферментті қалай тежейтінін анықтағанын» анықтау үшін жұмыс істейді.

PRC2-ні тежейтін препарат метастаздық сүт безі обырын емдей алады, онда фермент тым белсенді болуы мүмкін.

Қатерлі ісік ауруынан басқа Льюис гистонның модификациясы «басқа механизмдермен бірге жұмыс істейді, сондықтан адамның дамуын жалпы түсіну үшін маңызды» деп атап өтті.


Аннотация

Сигналдарды тану Бөлшектердің секреторлық жүйесі - негізгі секреторлық жүйенің бірі Туберкулез микобактериясы Х37Rv (M. туберкулез). SRP жүйесі SRP секреция жүйесі түрінде маңызды нәтиже алу үшін үйлестірілген түрде жұмыс істейтін үш негізгі компоненттен тұрады. ftsY ген SRP хатшылық жүйесінің маңызды бөлігі болып табылады M. туберкулез сондықтан оның патогенезінің маңызды бөлігі болуы мүмкін. Мутациядағы ftsY ген осы бактерияның патогенезінің төмендеуіне жауапты болуы мүмкін. Мұнда қолжазба әртүрлі нүктелік мутациялардың ftsY протеинінің әртүрлі учаскелеріне әсерін көрсетеді. Мутацияның оның құрылымы мен функцияларына әсер ету деңгейін салыстыру үшін әртүрлі биоинформатика тәсілдері қолданылды. Бұл гендегі мутация олардың ретті және құрылымдық ақпаратын жинау арқылы іздестірілді. EASE-MM сервері бірізділікке негізделген бір нүктелік мутацияны болжады және тұрақтылықтың максималды төмендеуімен W273G, F386G, W155G, F362G, L347G, L256G, I384G, F416G, L345G және L179G хиттерін таңдады. Содан кейін бұл мутациялар әр түрлі PROVEAN, iStable серверлері арқылы жүйелі түрде тексеріледі, сонымен қатар SDM, DUET және DynaMut көмегімен құрылымдық ақпаратты қарастыру арқылы орындалады. I-Mutant Suit 3.0 және STRUM мутацияларды оның реті мен құрылымы негізінде кейінгі талдау үшін пайдаланылды. Барлық мутациялар зиянды әсер көрсетеді немесе белгілі бір дәрежеде тұрақтылықты төмендетеді. DynaMut сервері мутациялардың атомаралық әрекеттесуге әсерін түсіну үшін де пайдаланылды, бұл мутациялардың осы өзара әрекеттесулерді бұзатынын көрсетеді. ретінде M. туберкулез туберкулезге қарсы әсері күннен-күнге күшейіп келеді, сондықтан бұл аурумен күресу керек. Осы мутацияларды қарастыру және олардың молекулалық әсерін түсіну маңызды фактілерді қамтамасыз етуі мүмкін M. туберкулез реттеу және осылайша тиімді емдеуді жасауға көмектеседі.


Рөлі RAS канцерогенезде

Дегенмен RAS қатерлі ісіктердің айтарлықтай бөлігінде мутацияға ұшырайды, оның ісіктердің дамуы мен өршуіндегі рөлі әлі де нақтылануда.

Мысалы, ісіктері а RAS мутация және жоқтар, деп атап өтті доктор Бейтс. Колоректальды обырда мутациялар КРАСПациенттердің 35-45 пайызында кездеседі, бұл қатерлі ісіктің немесе канцерогенездің дамуын бастайтын оқиға емес сияқты, деп түсіндірді ол. Бұл мутациялар процесте кейінірек пайда болады, сондықтан КРАСканцерогенезді қозғаудағы рөлі анық емес. Осылайша, мутантты KRAS протеиндерін тежеу ​​өкпе немесе колоректальды қатерлі ісік сияқты қатерлі ісіктерді емдеу үшін жеткілікті бола ма, жоқ па, белгісіз, деп ескертті ол.

Алайда, әдетте өте нашар болжамы бар ұйқы безінің қатерлі ісігіндеКРАС Мутациялар канцерогенез кезінде пайда болатын алғашқылардың бірі болып табылады және олардың бұл қатерлі ісік ауруын қоздыруда бір мәнді рөлі бар, дейді доктор Бейтс. Мутантты RAS протеиндерін тиімді бағыттай алатын препарат ұйқы безінің қатерлі ісігін емдеуде өте құнды болуы керек.


Чернобыльдің атақты күшіктері

Чернобыль төңірегіндегі жануарлардың барлығы да жабайы емес. 900-ге жуық қаңғыбас иттер бар, олардың көбісі аумақты адамдар эвакуациялаған кезде қалған иттерден шыққан. Ветеринарлар, радиация бойынша сарапшылар және «Чернобыль иттері» деп аталатын топтың еріктілері иттерді ұстап, ауруға қарсы вакцинациялайды және оларға белгі қояды. Белгілерден басқа, кейбір иттерге радиация детекторының жағалары орнатылған. Иттер оқшаулау аймағы бойынша радиацияның картасын жасау және апаттың жалғасып жатқан әсерін зерттеу әдісін ұсынады. Ғалымдар әдетте оқшаулау аймағындағы жеке жабайы жануарларды мұқият қарай алмаса да, олар иттерді мұқият бақылай алады. Иттер, әрине, радиоактивті. Бұл аймаққа келушілерге радиация әсерін азайту үшін құстарды еркелетпеуге кеңес беріледі.