Ақпарат

23.6: Антиденелер кластары - Биология

23.6: Антиденелер кластары - Биология


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Антиденелерді физиохимиялық, құрылымдық және иммунологиялық қасиеттеріне қарай IgM, IgG, IgA, IgD, IgE бес классқа бөлуге болады. Екі антидененің байланысу ерекшеліктері бірдей болуы мүмкін, бірақ әртүрлі класстарда болуы және сондықтан әртүрлі функцияларға қатысуы мүмкін.

Патогенге қарсы бейімделу қорғанысы пайда болғаннан кейін, әдетте плазмалық жасушалар қанға IgM шығарады. В -жасушаларында BCR IgM класына жатады, кейде IgD класына жатады. IgM молекулалары барлық антиденелердің шамамен он пайызын құрайды. Антидене секрециясына дейін плазмалық жасушалар IgM молекулаларын 2 -суретте көрсетілгендей қосылу (J) тізбегімен байланысқан пентамерлерге (бес жеке антидене) жинайды. Пентамерлік орналасу бұл макромолекулалардың он бірдей антигендерді байланыстыра алатынын білдіреді. Дегенмен, адаптивті иммундық жауапта ерте босатылған IgM молекулалары антигендермен IgG сияқты тұрақты байланыспайды, бұл бір патогенге қайта әсер еткенде көп мөлшерде бөлінетін антиденелердің ықтимал түрлерінің бірі.

Иммуноглобулиндер әртүрлі қызметтерге ие, бірақ барлығы Y-тәрізді құрылымды құрайтын жеңіл және ауыр тізбектерден тұрады. 1 -кестеде иммуноглобулиндердің қасиеттері жинақталған және олардың негізгі құрылымдары суреттелген.

Кесте 1. Иммуноглобулиндердің (Ig) бес класы
АтыҚасиеттерҚұрылым
IgAШырышта, сілекейде, көз жасы мен емшек сүтінде кездеседі. Патогендерден қорғайды.
IgDВ жасушаларының рецепторларының бөлігі. Базофилдер мен мастикалық жасушаларды белсендіреді.
IgEПаразиттік құрттардан қорғайды. Аллергиялық реакцияларға жауапты.
IgGҚандағы плазмалық жасушалар шығарады. Плацента арқылы ұрыққа өтуге қабілетті.
IgMВ жасушасының бетіне бекітілуі немесе қанға бөлінуі мүмкін. Иммунитеттің бастапқы кезеңіне жауап береді.

IgA -лар асқазан -ішек жолдарының, тыныс алу және несеп -жыныс жолдарының сілекейіне, көз жасына, емшек сүтіне және шырыш секрециясын толтырады. Бұл дене сұйықтықтары кеңінен шырышты қабықты жабады және қорғайды (адамда 4000 шаршы фут). Бұл дене секрецияларындағы IgA молекулаларының жалпы саны қан сарысуындағы IgG молекулаларының санынан көп. IgA аз мөлшері де мономерлі түрде сарысуға бөлінеді. Керісінше, кейбір IgM шырышты қабықтың дене сұйықтықтарына бөлінеді. IgM сияқты, IgA молекулалары J тізбегімен байланысқан полимерлік құрылымдар ретінде бөлінеді. Дегенмен, IgA негізінен пентамер емес, димерлі молекулалар түрінде шығарылады.

IgE сарысуда аз мөлшерде болады және оның аллергия медиаторы ретіндегі рөлі жақсы сипатталады. IgD аз мөлшерде де болады. IgM сияқты, IgD класының BCR -лары ақымақ В жасушаларының бетінде кездеседі. Бұл класс антигендерді тануды және В жасушаларының плазмалық жасушаларға жетілуін қолдайды.

Шырышты қабықтың иммундық жүйесінің антиденелері

Шырышты иммундық жүйе синтездейтін антиденелерге IgA мен IgM жатады. Белсендірілген В жасушалары димерлік IgA мен аз дәрежеде пентамерлік IgM синтездейтін және шығаратын шырышты плазмалық жасушаларға бөлінеді. Бөлінген IgA көз жасында, сілекейде, емшек сүтінде, асқазан-ішек және тыныс алу жолдарының секрецияларында көп болады. Антидене секрециясы эпителий беттерінде жергілікті гуморальды жауап береді және қоздырғыштарды байланыстыру және бейтараптандыру арқылы шырышты қабықтың инфекциясының алдын алады.


23.6: Антиденелер класы - Биология

Антиденелер құрылымының әртүрлілігі әр түрлі антиденелер арасында антигенді танудың әртүрлілігіне мүмкіндік береді.

Үйрену мақсаттары

Антиденелердің класын ажыратыңыз

Негізгі тағамдар

Негізгі ұпайлар

  • Антиденелердің құрамында төрт полипептид бар: екі бірдей (бір -біріне) “Y ” түзілуіндегі ауыр тізбектер және “Y ” бөлігінің үстіңгі жағында екі жеңіл (бір -біріне) жеңіл тізбектер.
  • Әрбір антидененің антигенді анықтауға және спецификасына жауап беретін бірегей айнымалы аймағы бар.
  • Антиденелердің бес класы бар, олардың әрқайсысы әртүрлі жағдайларда организмде қолданылады, соның ішінде IgM, IgG, IgA, IgD және IgE Ig иммуноглобулинді білдіреді.
  • Сүтте, көз жасында және шырышты қабатта бөлінетін IgAs денеде ең көп өндірілетін антиденелер, айналымдағы IgGs ең көп.

Негізгі шарттар

  • иммуноглобулинҚан сарысуындағы шетелдік антигендердің енуіне жауап беретін және антидене деп аталатын қоздырғыштарды жою арқылы иесін қорғайтын кез келген гликопротеидтер
  • антиген: белгілі бір антиденемен байланысатын зат иммундық жауапты тудыруы мүмкін
  • В жасушасылимфоцит, құстар мен басқа жануарлардың сүйек кемігінде дамыған, антиденелер шығаратын және иммундық жүйеге жауап беретін
  • эпитоп- иммундық жауаптың мақсаты болып табылатын биомолекуланың (мысалы, ақуыздың) бөлігі, иммундық жүйе танған антигеннің бөлігі

Антиденелердің құрылымы

Антидене – белгілі бір антигенді танитын молекула, бұл тану адаптивті иммундық жауаптың маңызды құрамдас бөлігі болып табылады. Антиденелер төрт полипептидтен тұрады: екі бірдей ауыр тізбек (үлкен пептидтік бірлік), олар бір-бірімен “Y” түзілімінде ішінара байланысқан, олар екі бірдей жеңіл тізбекпен (кіші пептидтік бірлік) қоршалған. Антиденеде антиген танылатын аймақ ауыспалы домен немесе айнымалы аймақ деп аталады. Сондықтан әрқайсысы әртүрлі антигенді тани алатын көптеген антиденелер бар. Антидене базасы тұрақты домен немесе тұрақты аймақ ретінде белгілі. Антидене таныған антиген бөлігі эпитоп деп аталады.

Антиденелер: (а) В-жыныс жасушасы жетілген кезде ДНК рекомбиназа деп аталатын фермент жеңіл тізбек генінен V және J сегменттерін кездейсоқ шығарады. MRNA деңгейінде қосылу гендердің одан әрі реттелуіне әкеледі. Нәтижесінде, (b) әрбір антиденеде басқа антигенді байланыстыруға қабілетті бірегей ауыспалы аймақ болады.

Антиденелердің өзгеруі

В жасушаларында жеңіл тізбек генінің ауыспалы аймағында 40 айнымалы (V) және қосылатын (J) сегменттері болады. ДНҚ рекомбиназа деп аталатын фермент бұл сегменттердің көпшілігін геннен кездейсоқ түрде алып тастап, бір V сегментті бір J сегментіне қосады. РНҚ -ны өңдеу кезінде бір V және J сегментінен басқасының бәрі бөлінеді. Рекомбинация және қосылыс 10 6-дан астам ықтимал VJ комбинацияларына әкелуі мүмкін. Нәтижесінде адам ағзасындағы әрбір сараланған В жасушасы әдетте бірегей ауыспалы тізбекке ие. Антиденеге байланыспайтын тұрақты домен барлық антиденелер үшін бірдей. Антиденелер құрылымының үлкен әртүрлілігі антиденелер байланыстыра алатын және тани алатын антигендердің үлкен әртүрлілігіне айналады.

TCR (T-жасуша рецепторлары) және BCRs (В-жасуша рецепторлары) сияқты антиденелердің әртүрлілігі В жасушаларына айналуға тағайындалған прекурсорлық жасушалардағы жеңіл және ауыр тізбекті ауыспалы домендерді кодтайтын шамамен 300 түрлі ген сегменттерінің мутация және рекомбинациясы арқылы жасалады. Ауыр және жеңіл тізбектердің ауыспалы домендері өзара байланысады, олар арқылы антидене антигенге белгілі бір эпитопты байланыстырады. Ig кластарындағы қайталанатын тұрақты домендердің саны (төменде талқыланады) белгілі бір класқа сәйкес келетін барлық антиденелер үшін бірдей. Антиденелер құрылымдық жағынан BCR-ның жасушадан тыс компонентіне ұқсас. В жасушаларының плазмалық жасушаларға жетілуі жасушалар өзінің BCR антидене бөлігін көп мөлшерде бөлу мүмкіндігіне ие болған кезде пайда болады.

Антиденелер кластары

Антиденелерді физиохимиялық, құрылымдық және иммунологиялық қасиеттеріне қарай бес классқа бөлуге болады (IgM, IgG, IgA, IgD және IgE). Ig иммуноглобулинді білдіреді, бұл антидене үшін басқа термин. Айналымдағы барлық антиденелердің шамамен 80 пайызын құрайтын IgG-де бір айнымалы доменнен және үш бірдей тұрақты доменнен тұратын ауыр тізбектер бар. IgA және IgD де ауыр тізбекте үш тұрақты доменге ие, ал IgM және IgE әрқайсысында ауыр тізбекке төрт тұрақты домен бар. Айнымалы домен байланыс спецификасын анықтайды, ал ауыр тізбектің тұрақты домені сәйкес антидене класының иммунологиялық әсер ету механизмін анықтайды. Екі антидененің байланысу ерекшеліктері бірдей болуы мүмкін, бірақ әртүрлі класстарда болуы және, демек, әртүрлі қызметтерге қатысуы мүмкін.

Патогенге қарсы бейімделу қорғанысы пайда болғаннан кейін, әдетте плазмалық жасушалар қанға IgM шығарады. В -жасушаларында BCR IgM класына жатады, кейде IgD класына жатады. IgM молекулалары барлық антиденелердің шамамен он пайызын құрайды. Антиденелердің бөлінуіне дейін плазмалық жасушалар IgM молекулаларын біріктіру (J) тізбегімен байланысқан пентамерлерге (бес жеке антидене) жинайды. Пентамердің орналасуы бұл макромолекулалардың он бірдей антигенді байланыстыра алатынын білдіреді. Алайда, адаптивті иммундық жауаптың ерте шығарылған IgM молекулалары антигендерге IgG сияқты тұрақты байланыспайды, олар бір қоздырғышқа қайта әсер еткенде көп мөлшерде бөлінетін антиденелердің ықтимал түрлерінің бірі болып табылады. Иммуноглобулиндердің қасиеттері мен олардың негізгі құрылымдары кестеде көрсетілген.

Антиденелердің кластары: Иммуноглобулиндер (антиденелер класы) әр түрлі қызмет атқарады, бірақ олардың барлығы Y тәрізді құрылымды құрайтын жеңіл және ауыр тізбектерден тұрады.

IgA -лар асқазан -ішек жолдарының, тыныс алу және несеп -жыныс жолдарының сілекейіне, көз жасына, емшек сүтіне және шырыш секрециясын толтырады. Бұл дене сұйықтықтары кеңінен шырышты қабықты жабады және қорғайды (адамда 4000 шаршы фут). Бұл дене секрецияларындағы IgA молекулаларының жалпы саны қан сарысуындағы IgG молекулаларының санынан көп. IgA аз мөлшері де мономерлі түрде сарысуға бөлінеді. Керісінше, кейбір IgM шырышты қабықтың дене сұйықтықтарына бөлінеді. IgM сияқты, IgA молекулалары J тізбегімен байланысқан полимерлі құрылымдар ретінде бөлінеді. Дегенмен, IgA негізінен пентамер емес, димерлі молекулалар түрінде шығарылады.

IgE сарысуда аз мөлшерде болады және оның аллергия медиаторы ретіндегі рөлі жақсы сипатталады. IgD аз мөлшерде де болады. IgM сияқты, антиденелердің IgD сыныбы бар BCR -лер де ақымақ В жасушаларының бетінде кездеседі. Бұл класс антигендерді тануды және В жасушаларының плазмалық жасушаларға дейін жетілуін қолдайды.


IgG кіші сыныптарының биологиясы және олардың трансплантацияға клиникалық қатысы

Иммуноглобулин G (IgG) басым иммуноглобулин болып табылады және оны 4 түрлі ішкі сыныпқа бөлуге болады. IgG қосалқы класының қосқыштарының эволюциясы Т-жасушалармен өзара әрекеттесу арқылы реттеледі және бір бағытты ұстанады (IgG3 → IgG1 → IgG2 → IgG4). Құрылымына қарай 4 IgG қосалқы класы комплемент активациясы, әр түрлі жасушаларды Fc рецепторлары арқылы жалдау және агонистік сигнал беру сияқты әр түрлі эффекторлық функцияларды бастай алады. Үлгі ретінде HLA антиденелерін анықтауға арналған ағымдағы талдауларды пайдалану және жалпы репортер антиденелерін IgG қосалқы класына тән репортер антиденелерімен алмастыру арқылы HLA антиденелерінің IgG қосалқы сыныптарын зерттеуге болады. IgG қосалқы класының 15 түрлі композициясы болуы мүмкін. Комплемент жүйесін белсендіру мүмкіндігіне және сыныпты ауыстыру бағытына қарай 3 ерікті үлгіні анықтауға болады (яғни, тек комплементті байланыстыратын ішкі сыныптар [IgG3 және/немесе IgG1], толықтырушы байланыстырмайтын ішкі сыныптарға [IgG3 және/немесе IgG1 плюс] кеңейту IgG2 және/немесе IgG4], және байланыстырылмайтын қосалқы сыныптарға ауысыңыз [IgG2 және/немесе IgG4]). Соңғы топтың үлесі 5%-дан аз, ал бұрынғы 2 топтың таралуы шамамен 50%-ға жуық. Соңғы 5 жылда бірнеше зерттеулер IgG қосалқы класының үлгісін антидене әсерінен бас тартудың пайда болуымен және аллографты нәтижемен байланыстырды. Қолданылған IgG қосалқы сыныбының талдауының, талдаудың уақыт нүктесінің және нәтижелерді анықтаудың айырмашылығына байланысты әлі нақты сурет пайда болған жоқ. Болашақ қажеттіліктер - талдауды стандарттау, басталған эффекторлық функциялар туралы толығырақ білім және уақыт өте келе IgG қосалқы класс үлгісінің өзгерістерін қарастыратын неғұрлым жақсы жобаланған клиникалық зерттеулер.


Иммуноглобулиннің 5 негізгі класы | Иммунология

Иммуноглобулиндердің (Ig) бес негізгі класы бар, атап айтқанда: 1. IgG 2. IgA 3. IgD 4. IgM 5. IgE.

№1 сынып. IgG:

(а) Ол адамдағы қан сарысуындағы жалпы иммуноглобулиннің 75%-ын құрайды.

(b) Екіншілік иммундық жауап кезінде синтезделетін негізгі Ig болып табылады. Демек, ол инфекциядан қорғауда маңызды рөл атқарады.

(в) Бұл плацента арқылы өтетін жалғыз Ig класы. Сондықтан ол өмірдің алғашқы айларында жаңа туған нәрестені қорғауға жауапты.

(d) Ол тамырдан тыс кеңістіктерге тез таралады, сондықтан бактериялық токсиндерден және басқа қаннан туатын инфекциялық агенттерден негізгі қорғанысты қамтамасыз етеді.

(е) IgG-мен қапталған организмдер макрофагтарды F арқылы тартадыC аймақтық рецепторлар осылайша фагоцитозды күшейтеді.

(f) IgG молекуласындағы комплементті байланыстыру орны С-де орналасқан сияқтыH-ІІ аймақ.

(g) Ig мастикалық жасушалармен байланыса алмайды, бірақ теңіз шошқасының терісін байлау мүмкіндігіне ие-маңыздылығы белгісіз.

(h) F меншігів IgG-нің Staphylo & shycoccus aureus бетіндегі ақуыз-А-мен байланысатын бөлігі диагностика мен зерттеулерде кеңінен қолданылды.

# Сынып 2. IgA:

(а) Ол белсенді түрде шырышты ассоциацияланған және лимфоидты ұлпадан (MALT) шығарылады.

(b) Ол сілекей, көз жасы, мұрын сұйықтықтары сияқты серо-шырышты секрецияларда және өкпе секрецияларында, сонымен қатар асқазан-ішек жолдарында және UG жүйесінде таңдамалы түрде пайда болады.

(c) Сұйықтықта ол жергілікті эпителий жасушаларымен синтезделетін және МВт бір пептидтік тізбегі бар басқа ақуызбен, секреторлық қосылыспен (J-тізбек) біріктіру арқылы протеолизге қарсы тұрақтандырылған димер түрінде болады. 60 кд.

(г) IgA тізбегі плазмалық жасушалармен жергілікті түрде синтезделеді және J-тізбегінің көмегімен секрецияға дейін жасуша ішінде димеризацияланады.

(e) Ол белсенді түрде эндоцитозға түседі және эндоцитозды вакуоль мен шырышты қабаттың ішінде тасымалданады. Рецептордың бөлінуі рецептордың секреторлық бөлігі деп аталатын бөлігіне бекітілген IgA-ны шығарады.

(f) IgA - дене қауіпсіздігі мен тазалығында ең көп таралған. Ол дененің ашық сыртқы беттерін микроорганизмдердің шабуылынан қорғау қызметін атқарады.

(g) IgA альтер-шинативтік жол арқылы комплементтерді белсендіреді.

(h) MALT негізгі функционалдық бірліктері эпителий жасушалары арқылы өтуді жеңілдетеді және секреторлық молекуланы протеолитикалық депрессиядан қорғайды.

# Сынып 3. IgD:

а) сарысуда микроэлементтерде болады.

(b) Топсаның кеңейтілген аймағына байланысты протео -шилитикалық ферменттер әсерінен деградацияға ұшырайды.

(c) IgD-ның негізгі функциялары әлі IgM-мен анықталмаған, ол В-лимфоциттердің бетінде көп мөлшерде кездеседі. Олар антигенді рецепторлар ретінде және лимфоцитарлы активация мен басуды бақылауда жұмыс істей алады деп ұсынылды.

# Сынып 4. IgM:

(a) Бұл ғылымдағы ең үлкен Ig және дисульфидтік байланыспен біріктірілген негізгі 4 тізбекті суббірліктің пентамері ретінде болады.

(b) Салыстырмалы түрде шағын молекула, J-тізбегі C-терминалының жанындағы SH қалдығы арқылы IgM полимерленуіне қатысады.

(с) IgM ауыр тізбегі μ-тізбектер ретінде белгіленеді.

(d) Электрондық микроскопиялық зерттеу оның пішіні жұлдызға ұқсайтынын, бірақ оны бактерияға тигізгенде, оның антигенді байланыстыру орындары (Fab) бактерия бетімен байланысады. Бұл IgM көрінісін краб тәрізді пішінге өзгертеді және поливалентті IgM молекуласы арқылы бактерия жасушасының бетіндегі әртүрлі антигендік детерминанттардың (эпитоптардың) айқаспалы байланысын тудырады.

(e) IgMs инъекцияға жауап ретінде ерте пайда болады және олардың мөлшеріне байланысты олардың қан ағымына байланысты.

(f) Олар бактерияларға қарсы маңызды қорғаныс механизмі болып табылады.

(g) IgM мөлшері мен валенттілігі оны өте тиімді, агглютинациялық және цитолитикалық агент етеді.

(h) Плацента арқылы өтпейтіндіктен, оның қан тамырларында пайда болуы ұрықтың белсенді инъекциясын көрсетеді.

(i) IgM реакциясы қысқа болатындықтан, оның алдын ала және ұялшақтығы жедел инъекцияны орнатуға көмектесуі мүмкін.

Сынып № 5. IgE:

(a) Ол сарысуда өте төмен концентрацияда болады.

(b) IgE антиденесі мастикалық жасушаларға өте жоғары жақындыққа ие және байланысуы F арқылы жүредів Ig молекуласының түзілуі.

(c) Аллергендер деп аталатын арнайы антигендермен байланыста мастикалық жасушалар вазоактивті аминдердің (гистамин) бөлінуімен дегрануляцияға ұшырайды. Бұл процесс шөп безгегі мен сыртқы демікпе белгілеріне аллергия кезінде тері реакциясына жауап береді.

(d) IgE -де адам терісіне жабысу мүмкіндігі бар, олар, мүмкін, олар мастикалық жасушалармен байланысады.

(e) Ол негізінен респираторлық және гистикалық трактаттардың қаптамасында кездеседі, онда олар MALT консистенциясын түзеді.

(f) IgE негізгі физиологиялық рөлі сыртқы шырышты бетті қорғау болып көрінеді.

(g) IgA қорғанысына енетін инфекция агенттері, гранулоциттерге арналған хемотактикалық вазоактивті агенттердің және басқа факторлардың босатылуын қоздыру үшін мастикалық жасуша бетіндегі спецификалық IgE-мен біріктірілген.

(h) IgE қосымша біріктірілген IgE реакциясымен сипатталатын гельминт инфекциясына қарсы қорғаныс ретінде әрекет етуі мүмкін.


Поликлондық және моноклоналды антиденелер

Антиденелер (олардың класы немесе қосалқы класы қандай болса да) иммундық талдауларда реагенттер ретінде пайдалану үшін екі негізгі түрде өндіріледі және тазартылады: поликлоналды және моноклоналды. Әдетте, антигенге иммунологиялық жауап гетерогенді болып табылады, нәтижесінде В-лимфоциттердің (плазмалық жасушалардың прекурсорлары) көптеген әртүрлі жасушалық сызықтары бірдей антигенге антиденелер шығарады. Бұл жасушалардың барлығы жалпы дің жасушаларынан шыққан, бірақ олардың әрқайсысы бір антигендегі белгілі бір детерминантты (эпитопты) танитын антидене жасау қабілетін дамытады. Осы гетерогенді жауаптың салдары ретінде иммунизацияланған жануардың сарысуында жалпы иммуноглобулиннің 2-5%-ын құрайтын бірнеше түрлі иммуноглобулин кластары мен қосалқы сыныптарының ықтимал антиген-спецификалық антиденелерінің көптеген клондары болады. Құрамында антигенді байланыстыратын иммуноглобулиндердің гетерогенді жиынтығы болғандықтан, мұндай үлгіден тазартылған антидене поликлональды антидене деп аталады. Әдетте тікелей сарысудан тазартылатын поликлональды антиденелер иммуноанализде таңбаланған екіншілік антиденелер ретінде әсіресе пайдалы.

Жеке В-лимфоцит тек бір арнайы антидене молекуласын шығаратын және бөлетін болғандықтан, В-лимфоциттердің клондары моноклоналды антиденелерді шығарады. В-жасуша клонымен бөлінетін барлық антиденелер бірдей, бұл бір анықталған спецификасы бар біртекті антидененің көзін қамтамасыз етеді. Алайда, В-лимфоциттерді көкбауырдың суспензиясынан немесе иммунизацияланған жануарлардан бөлінген лимфа түйіндерінің жасушаларынан бөліп алуға болады, бірақ олардың өмір сүру мерзімі шектеулі және оларды пайдалы мөлшерде антидене шығару үшін тікелей өсіру мүмкін емес. Бақытымызға орай, бұл шектеу гибридомалық технологияның дамуымен еңсерілді, онда суспензиядағы оқшауланған В-лимфоциттер бір түрдегі (әдетте тышқан) миелома жасушаларымен біріктіріліп, антиденелерді сақтай отырып, іс жүзінде өлмейтін моноклоналды гибридті жасуша линияларын жасайды. қабілеттерін шығару. Мұндай гибридомалар мұздатылған күйінде сақталуы мүмкін және арнайы моноклональды антиденені шығару үшін өсіруге болады. Моноклональды антиденелер, әсіресе, бір жылдық эпитоптық ерекшелікті және ұзақ жылдар бойы өзгермейтін жеткізуді қажет ететін қосымшаларда бастапқы антиденелер ретінде пайдалы. Гибридомалық клондарды асцит сұйықтығынан антиденелерді жинау үшін жасушалық мәдениетте өсіруге болады.


Антидене-дәрілік конъюгаттар: жан-жақты шолу

Антидене-дәрілік конъюгаттар (ADC)-ісікке қарсы ең жылдам өсетін дәрілердің бірі. Бұл әдіс химиялық байланыстырушы арқылы цитотоксикалық жүктемеге конъюгацияланған mAb -ны қамтиды, ол рак клеткасының бетінде көрсетілген мақсатты антигенге бағытталған, жүйелік экспозицияны және демек уыттылықты төмендетеді. ADC - әртүрлі компоненттерге мұқият назар аударуды қажет ететін күрделі молекулалар. Тиісті мақсатты таңдау, mAb, цитотоксикалық пайдалы жүктеме және антидененің пайдалы жүктемемен байланыстыру әдісі АДҚ қауіпсіздігі мен тиімділігін анықтайтын негізгі факторлар болып табылады. Бұл шолу ADC дизайнының әр компонентіне жүйелік бағалауға шолу жасайды, ADC әсер ету механизмі туралы түсінікті жақсартады, ADC қарсыласуына қатысатын механикалық жолдар мен ADC дизайнын оңтайландырудың әр түрлі стратегияларын ұсынады. Сонымен қатар, бұл шолу сонымен қатар биология мен химияның сипаттамасын, метаболикалық профильдерді, жағымсыз әсерлерді, дәрілік өзара әрекеттесулерді және басқа агенттермен біріктіру стратегияларының болашақ перспективасын қоса алғанда, FDA-дан нормативтік мақұлдауға ие болған ADC-тің ағымдағы күйіне жарық береді. иммунотерапия.


Биология

Адам ағзасы токсиндер мен бактериялар, саңырауқұлақтар, паразиттер мен вирустар сияқты микроорганизмдер деп аталатын зиянды химиялық заттардың шабуылына бейім. Өзін -өзі қорғау процесінде организм антиген деп аталатын зиянды заттарды анықтайтын арнайы антиденелер деп аталатын арнайы иммундық белоктарды шығарады. Дене өз жасушаларына қарсы антиденелер шығару үшін белгілі бір факторлардың әсерінен де қоздырылуы мүмкін. Иммуноглобулин деп аталатын антидене ағзаға қол жеткізетін және оның өндірісін іске қосатын әрбір антигенмен біріктірудің керемет қабілетіне ие (McGuigan, 2009). Иммундық жүйенің негізгі қызметі - антиденелерді өндіру. Антиденелер B-Cell немесе B лимфоцит деп аталатын арнайы лейкоциттер түрі арқылы жасалады. B-Cell өзінің қоздырғыш антигенімен кездескенде, ол көптеген ірі плазмалық жасушаларды шығарады. Әрбір плазмалық жасуша белгілі бір антиденелердің зауыты болып табылады (Дугдейл, 2009).
Барлық антиденелер ұқсас негізгі құрылымдарға ие. Алайда, антиденелердің ұштары бір -бірінен өте ерекшеленеді және бұл антигеннің өзімен әрекеттесетін бөлігі, бұл көптеген ерекше антиденелерді шығаруға мүмкіндік береді. Антиденелер эпитоптар деп аталатын антигендегі белгілі бір байланыстыру орындарына байланысады. Әрбір антидене ұшының ерекшелігіне байланысты тек бір эпитопқа сыйып кетеді. Антиген антиденемен байланысқаннан кейін денелермен қорғаныс механизмімен бірден танылады (Rank, 2009). Антигендерді антиденелермен байланыстырғаннан кейін оларға өлтіруші Т-жасушалар шабуыл жасайды. В-жасушасы да антигенге оның бетінде антиденелердің үлкен компонентінің болуына байланысты байланысады. В-жасушасы антигенді де, антиденені де сіңіреді және оларды пептидтерге айналдырады, бұл көмекші Т-жасушаларды қатты тартады. Көмекші Т-жасушалар В-жасушаларымен өзара әрекеттеседі, бұл оны сіңірген антигендерге бағытталған антиденелердің көшірмелерін бөлуге және шығаруға мүмкіндік береді. Антиденелер сонымен қатар антигендердің дене жасушаларына байланысу үшін осы антигендерді қолданатын жерлерге байланыстыру арқылы басқа дене жасушаларына шабуыл жасауына жол бермейді. Антигендер мен антиденелер арасындағы реакция гуморальды иммундық жауапты құрайды. Сүтқоректілерде антиденелердің бес класы бар (RrLisa, 2007).
Антиденелердің бес класы
Иммуноглобулин M (IgM)
Бұл антиденелер денедегі ең үлкен антиденелер. Олар сарысудағы антиденелердің шамамен 13% құрайды. Олар қоздырғышқа жауап беретін алғашқы антиденелер. Олар инфекцияның алғашқы кезеңінде қорғауды ұсынуда өте маңызды. Олар антигендерді анықтауға және бактерияларды өлтіруге көмектесетін қан ағымында көп болады. Олардың жартылай шығарылу кезеңі шамамен бес күн. IgM изотипі В-жасушаларының бетінде көрінеді. IgM пентамер болып табылады және эпитопты байланыстыратын 10 жері бар. Бұл изотиптің Fc бөліктері IgM -ден кейін патогеннің инвазиясына жауап беретін антиденелердің келесі класы IgG түзілуіне әкелетін комплемент жолды іске қосады.
Иммуноглобулин G (IgG)
IgG IgG1 -ден IgG4 -ке дейінгі 4 кіші түрі бар. Олар антиденелердің ең кіші түрлері. Алайда, олар көп мөлшерде шығарылады, бұл оларды дене сұйықтықтарындағы ең көп таралған антиденелер етеді. Ол инфекцияға қарсы антиденелермен қорғаныстың көп бөлігін қамтамасыз етеді. IgG инфекцияның бастапқы кезеңінде сирек шығарылады. Олар В-клеткасының бастапқы активтенуінен кейін бір айдан кейін өндіріледі. Олар белгілі бір инфекцияға жауап ретінде шығарылатын антиденелердің екінші түрі. Қан ағымында олар бір айдан астам уақытқа созылады және қан ағымынан тіндерге оңай айналады, өйткені олар қан тамырларының кішкентай қабырғаларын кесіп өтіп, жасушадан тыс кеңістіктегі патогендерге жете алатын жалғыз антиденелер. Бұл антиденелердің жартылай шығарылу кезеңі қосалқы класқа байланысты 7-23 күнді құрайды. IgG мономер болып табылады, яғни оның құрамында бір антидене ақуыз кешені бар және екі байланыстыру орны бар. Олардың негізгі қызметі антигенге қарсы антидене кешендерін құрайтын спецификалық антиген рецепторлары арқылы қоздырғыштармен байланысу болып табылады.
IgG комплемент жүйесін белсендіреді және реакциялар каскады пайда болады, нәтижесінде бактерия жасушаларын оңай бұзатын молекула пайда болады. IgG -дің Fc компоненті фагоцитозды жақсарту үшін макрофагтар мен нейтрофилдермен байланысады. IgG -дің Fc бөлігі антиденелерге тәуелді цитоуыттылық үшін NK (табиғи өлтіруші) жасушалармен байланысады. Айналымдағы IgG деңгейі өте жоғары болғанда, В-лимфоциттерді қоректендіру механизмі антиденелердің өндірісін тоқтату үшін олардың белсендірілуіне жол бермейді (Корбейл және басқалар, 1974). Олар әдетте қанда және дене тіндерінде жұмыс істейді. Олардың негізгі жұмысы - макрофаг сияқты иммундық жасушалар оны оңай байланыстырып, жұтуы үшін инвазия қоздырғыштарымен байланысу. Олар анадан балаға плацента арқылы берілуі мүмкін. Олар Fc бірегей компонентінің арқасында плацента арқылы өтетін антиденелердің жалғыз түрі, сондықтан нәрестенің өмірінің алғашқы 6-12 айында нәрестенің иммундық жүйесінің жетілуіне уақыт береді (Vedhara, & amp) Ирвин, 2005).
Иммуноглобулин А (IgA)
Антиденелердің үшінші изотипі - IgA. Иммуноглобулин А екі кіші түрі бар, IgA-1 және IgA-2. Олар сарысудағы антиденелердің шамамен 6% құрайды. Олардың жартылай шығарылу кезеңі шамамен 6 күнді құрайды. Бұл антиденелер өкпе мен ішекте сияқты дене ұлпаларының үстіңгі қабаты бойында шығарылады. IgA антиденелері сілекей, көз жасы мен шырыш сияқты дене сұйықтықтарында да шығарылады. Олар шырышты қабықпен байланысты лимфоидты тіндерде (MALT) шығарылады. Бұл изотоптар 2 “Y”- пішінді молекуланың димері ретінде көрінеді. Онда 4 эпитопты байланыстыратын орын бар. Оларда ас қорыту ферменттерінің сіңуіне жол бермейтін химиялық заттар шығаратын секреторлық компонент бар (Blaese & amp Winkelstein, 2007).
IgA-ның Fc бөліктері шырышты компоненттердің белгілі бір жерлерімен байланысады және шырышты қабықтың патогендерді оңай ұстауына мүмкіндік береді. IgA лектиндік комплемент жолын және балама комплемент жолын белсендіреді, бірақ классикалық комплемент жолын емес (Станьер, 1986). Бұл антиденелер денені тыныс алу жолдары мен ішек сияқты қоршаған ортаға әсер ететін ішкі беттердің инфекцияларынан қорғайды. Бұл антиденелер анадан балаға емшек сүті арқылы өтеді. Бұл нәрестенің асқазан -ішек жолдарының зиянды патогендер колонизациясын болдыртпауға көмектеседі. Олар сондай-ақ балаға анасы кездескен патогендерге қарсы пассивті иммунитетті қамтамасыз етеді (Ведхара, & Ирвин, 2005).
Иммуноглобулин Е (IgE)
Антиденелердің төртінші класы - IgE. Бұлар әдетте денеде шамамен 0002% іздік мөлшерде кездеседі және аллергиялық реакцияларда өте маңызды. Олардың жартылай шығарылу кезеңі шамамен 2 күн. Олардың Fc бөліктері арқылы иммуноглобулин-Е көп бөлігі базофилдермен және көптеген аллергиялық реакцияларға делдалдық жасайтын мастикалық жасушалармен байланысады. Олар IgG, ақуыздар мен лейкоциттердің осы тінге енуіне мүмкіндік беретін ішкі қабықтың қабынуын ынталандырады. Жасушамен байланысқан IgE мен антигеннің қосылуы қабыну реакциясы үшін гистамин сияқты вазодилататорлардың ағуын тудырады. Олардың негізгі қызметі - ағзаның тозаң, саңырауқұлақ спорасы және жануарлардың жүні сияқты бөгде бөлшектерге реакциясын тудыруы. Олар сондай-ақ кейбір дәрі-дәрмектерге, кейбір тағамдарға, сүтке және уларға аллергиялық реакцияларды тудыруы мүмкін. IgE антиденелер белгілі бір антигендермен әрекеттескенде гранулоциттерді улы химикаттар шығаруға итермелеу қабілетіне байланысты аллергиялық реакция тудырады (Ллойд, 2008).

Иммуноглобулин D (IgD)
Антиденелердің соңғы класы - IgD. Оның IgD-1 және IgD-2 деген екі кіші класы бар. Олар сарысудағы антиденелердің шамамен 2% құрайды. IgD мономер болып табылады және оның 2 эпитопты байланыстыратын орны бар. Олар антигенмен активтенбеген В-жасушаларының бетінде болады. Олардың міндеті-көкбауырда толық жетілгеннен кейін В-жасушаларына сигнал беру. IgG В-лимфоциттердің активтенуі мен басылуын бақылайды. Олар сондай-ақ өздігінен реактивті автоантиденелерді тудыратын В-лимфоциттерді жоюда өте маңызды жауапкершілікті атқарады.
Бұл антиденелер денені әртүрлі жолдармен қорғайды: опсонизация, мембраналық шабуыл комплексі (MAC) цитолизі, антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылық (ADCC), экзотоксиндерді бейтараптандыру, вирустарды бейтараптандыру, бактериялардың жасушаларға жабысуын болдырмау, микроорганизмдердің агглютинациясы және иммобилизация. бактериялық қарапайымдылардың (Kaiser, 2007).
Қорытынды
Қоздырғыш ағзаға бірінші рет енген кезде, ауру белгілері пайда болады, өйткені организм осы патогенге қарсы антиденелер жасайды. Патогеннің кейіннен енуі иммундық жадты имитациялау нәтижесінде бұрын құрылған антиденелердің шығарылуын тудырады. Бұл адамның аурудың көптеген белгілері болуы мүмкін екенін және антигеннің әсерінен хабардар болмайтынын түсіндіреді. Иммундау процесі осы фактіні қолданады, онда белсенді емес немесе өлі патоген ағзаға қарсы антиденелердің өндірілуін бастау үшін енгізіледі. Бұл антиденелер патогеннің болашақта енуін күтетін айналымда сақталады.


Антиденелердің қызметі (иммуноглобулиндер)

Антидененің (Аб) функциясы антидененің қоздырғышқа немесе оның токсиніне тигізетін биологиялық әсерін білдіреді.

Антигенді (Ag) байланыстырудан басқа, антиденелер әртүрлі биологиялық әрекеттерге қатысады. Олар қоздырғыштарды тек олармен байланыстыру арқылы өлтірмесе де, жоймаса да, олар антигенді жоюға немесе қоздырғыштың өліміне әкелетін жауаптарды бастай алады. Антидененің ауыспалы аймағы антигенді байланыстыруға қатысады, ауыр тізбектің тұрақты аймағы (CH) тіндермен, жасушалармен немесе ақуыздармен гуморальды иммунитеттің эффекторлы қызметіне әкелетін әр түрлі өзара әрекеттесуге жауап береді.

Есіңізде болсын, «иммуноглобулиндердің барлық сыныптары бірдей функцияға ие емес».

  1. Инфекционды бейтараптандыру,
  2. Антиденеге тәуелді жасушалық цитотоксикалық (ADCC),
  3. Қоздырғыштардың немесе жұқтырған жасушалардың комплементті лизисі: антиденелер бактерия жасушаларын лизис арқылы жою үшін комплемент жүйесін белсендіреді.
  4. Трансцитоз, шырышты қабықтың иммунитеті және эонатальдық иммунитет

Басқа функция иммуноглобулин E (IgE) үшін ғана тән «Мастикалық жасушалардың, эозинофилдердің және базофилдердің активтенуі».

Инфекциялық немесе токсиндерді бейтараптандыру

Антиденелер қанға және шырышты қабатқа бөлінеді, онда олар патогендердің (бактериялар, вирустар, паразиттер және саңырауқұлақтар) инфекциялық қабілетін блоктай алады, бөтен заттарды, мысалы, токсиндерді белсендірмейді немесе бейтараптай алады. Бейтараптандыру әдетте организмнің қабылдаушы тіндерге қосылуына кедергі жасау нәтижесінде пайда болады.

Кейбір антиденелер организмдерге байланысып, олардың агрегациясын туғызу арқылы инфекцияны тежейтіні дәлелденді. IgA арқылы агрегация немесе агглютинация бактерияларды шырышты қабатта тиімдірек ұстауға және перистальтика арқылы кейінгі клиренске мүмкіндік береді. Агрегация полимерлі IgA және IgM-де орын алу ықтималдығы жоғары болғанымен, кейбір бейтараптандыратын IgG антиденелері полиомиелит вирусын біріктіріп, инфекцияны төмендете алады. Дәл осылай ВИЧ-1 gp120-ға қарсы антиденелер gp120-ның CD4-ке қосылуына кедергі жасайды.

Фагоцитоз

Антиденелер деп аталатын процесс арқылы бөгде заттардың фагоцитозын жеңілдетеді опсонизация. Арқылы антиденелермен қапталған қоздырғыштардың инториализациясы мен деградациясы макрофагтар мен нейтрофилдер FcRs арқылы (Fc рецепторлары - бұл макрофагтар мен нейтрофилдердің бетінде болатын ақуыз молекулалары, олар иммуноглобулин молекулаларының тұрақты аймағын байланыстыра алады) қоздырғыштарды тазарту үшін маңызды антидене функциясы болып табылады in vivo.

Фагоцит Fc рецепторларының бір мақсатпен комплексті бірнеше антидене молекулаларымен байланысуы антиген-антиденелер кешенінің фагоцитозына әкелетін сигнал беру жолын бастайды. Фагоцит ішінде қоздырғышы тотықтырғыш зақымдануды, ферментативті ас қорытуды, бактерияға қарсы пептидтердің мембраналық бұзатын әсерін қамтитын әртүрлі деструктивті процестердің нысанасына айналады.

Қоздырғыштардың немесе жұқтырған жасушалардың комплемент арқылы лизисі

Антиденелер (IgM және көптеген IgG қосалқы сыныптары) комплемент жүйесін белсендіреді, нәтижесінде организмдер немесе жұқтырған жасушалар лизисі мүмкін. Қосымша каскадтың маңызды қосалқы өнімі C3b болып табылады, ол белок фрагменті болып табылады, ол арнайы емес жасушалар мен Ag-Ab комплекстерімен байланысады. Көптеген жасуша типтері, мысалы, эритроциттер немесе макрофагтарда С3b рецепторлары болады, сондықтан С3б жабысқан жасушаларды немесе комплекстерді байланыстырады.

Эритроциттердің C3b рецепторларымен Ag-Ab кешендерін байланыстыру оған кешендерді бауырға немесе көкбауырға жеткізуге мүмкіндік береді, онда резидентті макрофагтар эритроциттерді жоймай-ақ оларды алып тастайды. Сонымен қатар, комплементпен байланысқан организмдер немесе Ag-Ab кешендері нәтижесінде алынған клиренспен фагоцитарлық жасушалар арқылы иноритациялануы мүмкін. Антигенді ұсынатын жасушалардағы (АТК) комплемент рецепторлары арқылы интернационализация антигенді Т-лимфоциттерге ұсыну үшін өңдеуге әкелуі мүмкін.

Антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылық (ADCC)

Антиденелер микробқа қарсы белсенділікті тікелей немесе FcR немесе комплементпен өзара әрекеттесу арқылы көрсетті. ADCC антидене жұқтырған мақсатты жасуша (хосттың вирус жұқтырған жасушалары) мен FcR-і бар эффекторлық жасуша, әсіресе табиғи өлтіруші (NK) жасушалар арасында көпір құрғанда пайда болады. Бұл үш жақты әрекеттесу нәтижесі мақсатты жасушаның лизис немесе апоптоз арқылы өлуі болып табылады.

Тансцитоз, шырышты иммунитет және неонатальды иммунитет

Кейбір антиденелер транцитоз деп аталатын процесс арқылы эпителий қабаттары бойынша қозғалуы мүмкін (осы антидене молекуласының тұрақты аймағының қасиетіне байланысты). IgA - трансцитозға ұшырайтын және тыныс алу, асқазан -ішек жолдары мен урогенитальды жолдардың шырышты қабаттарында (sIgA) шығарылатын негізгі иммуноглобулин.

Сүтқоректілердің түрлерінде, соның ішінде адамдарда, IgG -дің көптеген кіші сыныптары плацентарлы тосқауылдан өте алады (ана мен ұрықтың қан айналымы жүйесі бөлек болғандықтан) осылайша патогендерден қорғайтын қор ретінде дамып келе жатқан ұрыққа аналық репертуар үлгісін береді. Бұл пассивті иммундау ұрықтың дамуы кезінде орын алады үшінші триместр жүктілік.


Адамның лейкоциттер антигені (HLA) жүйесі

The human leukocyte antigen (HLA) system (the major histocompatibility complex [MHC] in humans) is an important part of the immune system and is controlled by genes located on chromosome 6. It encodes cell surface molecules specialized to present antigenic peptides to the T-cell receptor (TCR) on T cells. (See also Overview of the Immune System.)

MHC molecules that present antigen (Ag) are divided into 2 main classes:

Class I MHC molecules are present as transmembrane glycoproteins on the surface of all nucleated cells. Intact class I molecules consist of an alpha heavy chain bound to a beta-2 microglobulin molecule. The heavy chain consists of 2 peptide-binding domains, an immunoglobulin (Ig)-like domain, and a transmembrane region with a cytoplasmic tail. The heavy chain of the class I molecule is encoded by genes at HLA-A, HLA-B, and HLA-C loci. T cells that express CD8 molecules react with class I MHC molecules. These lymphocytes often have a cytotoxic function, requiring them to be capable of recognizing any infected cell. Because every nucleated cell expresses class I MHC molecules, all infected cells can act as antigen-presenting cells for CD8 T cells (CD8 binds to the nonpolymorphic part of the class I heavy chain). Some class I MHC genes encode nonclassical MHC molecules, such as HLA-G (which may play a role in protecting the fetus from the maternal immune response) and HLA-E (which presents peptides to certain receptors on natural killer [NK] cells).

Class II MHC molecules are usually present only on professional antigen-presenting cells (B cells, macrophages, dendritic cells, Langerhans cells), thymic epithelium, and activated (but not resting) T cells most nucleated cells can be induced to express class II MHC molecules by interferon (IFN)-gamma. Class II MHC molecules consist of 2 polypeptide (alpha [ α ] and beta [ β ]) chains each chain has a peptide-binding domain, an Ig-like domain, and a transmembrane region with a cytoplasmic tail. Both polypeptide chains are encoded by genes in the HLA-DP, -DQ, or -DR region of chromosome 6. T cells reactive to class II molecules express CD4 and are often helper cells.

The MHC class III region of the genome encodes several molecules important in inflammation they include complement components C2, C4, and factor B tumor necrosis factor (TNF)-alpha lymphotoxin and three heat shock proteins.

Individual serologically defined antigens encoded by the class I and II gene loci in the HLA system are given standard designations (eg, HLA-A1, -B5, -C1, -DR1). Alleles defined by DNA sequencing are named to identify the gene, followed by an asterisk, numbers representing the allele group (often corresponding to the serologic antigen encoded by that allele), a colon, and numbers representing the specific allele (eg, A*02:01, DRB1*01:03, DQA1*01:02). Sometimes additional numbers are added after a colon to identify allelic variants that encode identical proteins, and after another colon, other numbers are added to denote polymorphisms in introns or in 5' or 3' untranslated regions (eg, A*02:101:01:02, DRB1*03:01:01:02).

The MHC class I and II molecules are the most immunogenic antigens that are recognized during rejection of an allogeneic transplant. The strongest determinant is HLA-DR, followed by HLA-B and -A. These 3 loci are therefore the most important for matching donor and recipient.

Some autoimmune disorders are linked to specific HLA alleles—for example,


IgG subclasses

There are four IgG subclasses described in human, mouse and rat. The subclasses differ in the number of disulfide bonds and the length and flexibility of the hinge region. Except for their variable regions, all immunoglobulins within one class share about 90% homology, but only 60% among classes.

Determination of IgG subclasses can be a valuable tool in indicating a potential antibody deficiency. Selective IgG subclass deficiencies are associated with disease. In cases with prolonged or severe infections, determination of IgG levels can provide additional insight into the manifestation of disease. It is important to interpret IgG subclass concentrations in correlation to the donor's age since the immune system matures during childhood.

Because of its relative abundance and excellent specificity toward antigens, IgG is the principle antibody used in immunological research and clinical diagnostics.

IgG1 comprises 60 to 65% of the total main subclass IgG, and is predominantly responsible for the thymus-mediated immune response against proteins and polypeptide antigens. IgG1 binds to the Fc-receptor of phagocytic cells and can activate the complement cascade via binding to C1 complex. IgG1 immune response can already be measured in newborns and reaches its typical concentration in infancy. A deficiency in IgG1 isotype is typically a sign of a hypogammaglobulinemia.

IgG2, the second largest of IgG isotypes, comprises 20 to 25% of the main subclass and is the prevalent immune response against carbohydrate/polysaccharide antigens. “Adult” concentrations are usually reached by 6 or 7 years old. Among all IgG isotype deficiencies, a deficiency in IgG2 is the most common and is associated with recurring airway/respiratory infections in infants.

IgG3 comprises around 5 to 10% of total IgG and plays a major role in the immune responses against protein or polypeptide antigens. The affinity of IgG3 can be higher than that of IgG1.

Comprising usually less than 4% of total IgG, IgG4 does not bind to polysaccharides. In the past, testing for IgG4 has been associated with food allergies, and recent studies have shown that elevated serum levels of IgG4 are found in patients suffering from sclerosing pancreatitis, cholangitis and interstitial pneumonia caused by infiltrating IgG4 positive plasma cells. The precise role of IgG4 is still mostly unknown.


Бейнені қараңыз: Вариант 1 Мазяркина, Первак. ЕГЭ 2022 Биология (Қазан 2022).