Ақпарат

Допаминді норадреналинге айналдыратын допамин гидроксилазасының реакция механизмі қандай?

Допаминді норадреналинге айналдыратын допамин гидроксилазасының реакция механизмі қандай?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Реакция негізінен төменде көрсетілген. Допамин гидроксилазасы - бұл фермент, сондықтан бізде органикалық химияға негізделген теория болуы мүмкін бе екеніне сенімді емеспін. Екінші жағынан, құрылымдық биологияны қамтитын теория бар шығар?

Эволюциялық тұрғыдан айтқанда, фермент басқа жерде емес, бета -көміртекке ОН қосу үшін дамыды. Мен шынымен таң қалдым не ферменттің формасында ОН басқа жерде емес, бета көміртегіне қосылады. Басқаша айтқанда, субстрат ерекшелігінің құрылымдық механизмі қандай?


Дофамин бета-гидроксилазаның (DBH) әсер ету механизмі туралы әр түрлі зерттеулер бар.

Кауфман мен Фридманның бұл шолуы (кешіріңіз, тегін емес мақала) бүйрек үсті безінде тирозиннің адреналинге айналу реакциясы ашылғаннан кейін 10 жылдан аз уақыт өткен соң жазылған:

ДОПАМИН БЕТА-ГИДРОКСИЛАЗА - Кауфман С., Фридман С. - Фармакол Рев. 1965 Маусым;17:71-100.

Бұл адреналин синтезі туралы білімдеріміздің тарихын егжей -тегжейлі түсіндіре бастағанда, қызықты оқуға мүмкіндік береді (жақсы, кем дегенде, дәл осы сәтте!), Ойластырылған әр түрлі гипотезалар мен модельдер, радиоактивті таңбаланған прекурсорлармен жасалған тәжірибелер және т. .

Содан кейін олар ферменттің механизмі туралы айтуға кіріседі. Егжей-тегжейлі ақпарат бермей, олар оттегі, ATP және Mg екенін көрсететін эксперименттер туралы хабарлайды++ допаминдік бета-гидроксилаза ферменттік белсенділігін ынталандырады, Mg туралы келесі ескерту++:

[… ] Mg++ бүйрек үсті безінің везикулаларының катехоламиндерді қабылдауы үшін қажет. EDTA прекурсор гидрокситираминнің сіңуін тежейді, бірақ везикулалар бүтін болған жағдайда норэпинефринге ферментативті түрленуді тежемейді.

Олар сонымен қатар екі кофакторға қойылатын талаптарды тізімдейді: аскорбат және мыс

Дофамин-бета-гидроксилазаның аралас функционалды оксидаза екендігінің бірінші көрсеткіші аскорбатқа қажеттілікті көрсету болды. Бұл тотықсыздандырғыш агент бүйрек үсті безінің бөлшектерінде де гидроксилдену реакциясын ынталандыруы мүмкін екендігі анықталды, ал ферментті тазартқан кезде аскорбатқа деген талап күшейе түсті.

Реакцияға әкеледі:

Допамин + аскорбат + О2 → L-норепинефрин + дегидроаскорбат + Н2О

Ку үшін:

Тек жақында ғана, алайда, фермент таза күйде алынды және метал тікелей талдаумен сипатталды. Металл мыс болып табылады және ол бір мг ферментке 0,65-тен 1,0 мг-ға дейінгі концентрацияда болады (белоктың бір мольіне 4-7 моль мыс). Оны концентрлі калий цианидімен өңдеу арқылы жоюға болады. Бұл мыссыз фермент белсенді емес, бірақ Cu қосу арқылы оны қайта қосуға болады.

Содан кейін олар негізгі қысқаша әрекет ету механизмін егжей -тегжейлі қарастырады.

Бірнеше жылдан кейін сол топтың зерттеушілері Американың химиялық қоғамы үшін кітап тарауын жазды:

Допамин β -гидроксилазаның әсер ету механизмі - Кауфман С., Бриджерс В.Ф., Барон Дж - органикалық қосылыстардың тотығуында, 73 тарау, 172-176 бб., 1968 -DOI тарауы: 10.1021/ba-1968-0077.ch073

Аннотациядан (оның толық мәтініне қол жеткізе алмаймын):

Допамин β-гидроксилаза допамин мен басқа фенилэтиламин туындыларының бүйірлік тізбекті гидроксилденуін катализдейді. Аскорбин қышқылы белгілі бір электрон беретін кофактор ретінде қызмет етеді. Сиырдың бүйрек үсті безінің ферментінің құрамында Cu бар2+ және аз мөлшерде Cu+. Фермент аскорбатты дегидроаскорбатқа дейін тотықтырғанда Cu-ның көп бөлігі2+ Cu дейін азаяды+. Қосылған субстрат гидроксилденген, ал Cu+ Cu дейін тотықсызданады2+.

Соңғы жылдарға жету үшін…

Бұл шолуда

Мыс монооксигеназалары мен пептидтік амидация туралы жаңа түсініктер: құрылымы, механизмі мен қызметі. - Prigge ST, Mains RE, Eipper BA, Amzel LM. - Cell Mol Life Sci. 2000 Тамыз; 57 (8-9): 1236-59.

Пептидилглицин альфа-гидроксилденуші монооксигеназа (PHM; EC 1.14.17.3) механизмі ұсынылған және

РНМ катехоламин биосинтезі кезінде дофаминді норадреналинге түрлендіретін фермент - дофамин бета-монооксигеназаға (ДБМ; EC 1.14.17.1) реті мен механизмі бойынша гомологты болғандықтан, бұл құрылымдық және механикалық түсініктер ДБМ-ге дейін кеңейтілген.

PHM құрылымы DBH моделдеуімен бірге 14 -суретте көрсетілген. Сіз мыстың екі каталитикалық атомын және допаминнің сайтқа мүмкін байланысын көре аласыз.

Олар сонымен қатар PHM үшін әрекет ету механизмін көрсетеді. Негізінде Cu аскорбатының тотығуы арқылы++ Cu болады+ содан кейін өнімді гидроксилдеуге қолданылатын оттегі молекуласын байланыстыра алады:

Ақырында, ферменттің егжей -тегжейлі есептеу моделі мен оның белсенді торабы осы мақалада көрсетілген:

Допамин β-гидроксилазаның құрылымдық түсінігі, күрделі белгілерге арналған дәрілік мақсат және экзоникалық бір нуклеотидтік полиморфизмдердің функционалдық маңыздылығы - Капур А, Шандиля М, Кунду S - PLoS One. 2011; 6 (10): e26509. Epub 2011, 20 қазан.

Белсенді аймақ 7-суретте көрсетілген, мұнда сіз күлгін және жасыл түстегі екі мыс атомын, белсенді аймақтағы ең маңызды аминқышқылдарын және қызыл түспен екі су молекуласын анық көре аласыз:

DBH белсенді сайты http://www.plosone.org/article/fetchObject.action?uri=info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0026509.g007&representation=PNG_M

10С -суретте допаминнің белсенді учаскенің аа -мен өзара әрекеттесуі көрсетілген (10А және В -суретте егеуқұйрық пен адам ферменттері арасындағы суперпозиция көрсетілген, ал 10Д -суретте препараттың ферментпен әрекеттесуі көрсетілген):

Катализ үшін маңызды қалдықтар http://www.plosone.org/article/fetchObject.action?uri=info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0026509.g010&representation=PNG_M


Соңында, сіздің сұрағыңызға түсініктеме. Сіз айтасыз:

Эволюциялық тұрғыдан алғанда - фермент басқа жерде емес, бета-көміртегіге OH қосу үшін дамыды.

Мен басқа жерде айтқанымдай: бәрінің эволюциялық түсіндірмесі жоқ және эволюция түпкілікті емес. Бұл фермент құрылымы белгілі бір сәтте пайда болды және ол өте жақсы жұмыс істеді, ал қалған жолдар қазіргі кездегідей болуы мүмкін немесе болмауы мүмкін, бірақ маңыздысы - ферментативті желі бірге жұмыс істей алды. . Ол басқа позицияда гидроксилатқа айналуы мүмкін еді, бірақ, бәлкім, бұл жағдайда бізде әр түрлі ферменттер болады. Есте сақтау керек маңызды нәрсе - бұл фермент эволюцияланбаған түпкіліктілік бета көміртегінің тотығуы.


Мазмұны

Норэпинефрин - катехоламин және фенетиламин. [4] Оның құрылымы эпинефриндікінен тек эпинефриннің азотына қосылған метил тобының болуымен ерекшеленеді, ал метил тобы норадреналиндегі сутегі атомымен ауыстырылады. [4] Префикс не- деметилденген қосылысты көрсету үшін қолданылатын «қалыпты» сөзінің аббревиатурасы ретінде алынған. [5]

Биосинтезді өңдеу

Норадреналин тирозин амин қышқылынан бүйрек үсті безінің миында және симпатикалық жүйке жүйесінің постганглионикалық нейрондарында бірқатар ферментативті қадамдар арқылы синтезделеді. Тирозиннің допаминге айналуы негізінен цитоплазмада жүрсе, допаминнің β-монооксигеназаның әсерінен допаминнің норэпинефринге айналуы нейротрансмиттер көпіршіктерінің ішінде жүреді. [9] Метаболизм жолы:

Фенилаланин → Тирозин → L-DOPA → Дофамин → Норадреналин [9]

Осылайша, норадреналиннің тікелей прекурсоры дофамин болып табылады, ол жанама түрде фенилаланин аминқышқылынан немесе маңызды емес тирозин аминқышқылынан синтезделеді. [9] Бұл аминқышқылдары барлық дерлік ақуыздарда кездеседі және, осылайша, құрамында ақуыз бар тағамды қабылдау арқылы қамтамасыз етіледі, ал тирозин ең көп таралған.

Фенилаланин фенилаланин гидроксилаза ферментінің әсерінен молекулалық оттегімен (O) тирозинге айналады.2) және тетрагидробиоптерин кофакторлар. Тирозин тирозин гидроксилаза ферментінің әсерінен L-DOPA-ға айналады, тетрагидробиоптерин, О2және, мүмкін, қара темір (Fe 2+) кофактор ретінде. [9] Тирозиннің L-DOPA-ға айналуы тирозиннің аналогы Метирозинмен тежеледі. L-DOPA хош иісті ферменттің әсерінен допаминге айналады L-кофактор ретінде пиридоксальфосфаты бар амин қышқылы декарбоксилаза (DOPA декарбоксилаза деп те аталады). [9] Содан кейін допамин допамин β-монооксигеназа ферментінің әсерінен норэпинефринге айналады (бұрынғы атауы) дофамин β-гидроксилаза), О -мен бірге2 және аскорбин қышқылы кофакторлар ретінде. [9]

Деградацияны өңдеу

Сүтқоректілерде норадреналин әр түрлі метаболиттерге тез ыдырайды. Бөлінудің бастапқы сатысы моноаминоксидазаның (негізінен моноаминоксидазаның А) немесе COMT ферменттерінің бірімен катализделуі мүмкін. [10] Осы жерден бұзылу әртүрлі жолдармен жүруі мүмкін. Негізгі соңғы өнімдер - бұл ванилилмандел қышқылы немесе MHPG конъюгацияланған формасы, олардың екеуі де биологиялық белсенді емес деп есептеледі және несеппен шығарылады. [11]

Ұялы әсерлер Өңдеу

Сүтқоректілердің миы мен денесіндегі адренергиялық рецепторлар [11]
Отбасы Рецептор Түр Механизм
Альфа α1 Г.q- жұп. IP деңгейін жоғарылату3 және кальций арқылы
фосфолипазаны белсендіреді.
α2 Г.мено- жұп. CAMP -ді азайтыңыз
аденилатциклазаны тежейді.
Бета β1 Г.с- жұп. CAMP -ны көбейтіңіз
аденилатциклазаны белсендіреді.
β2
β3

Басқа биологиялық белсенді заттар сияқты, норадреналин де әсерін жасушалардың бетінде орналасқан рецепторлармен байланыстыру және белсендіру арқылы көрсетеді. Альфа және бета -адренергиялық рецепторлар деп аталатын норадреналин рецепторларының екі кең отбасы анықталды. [11] Альфа рецепторлары α кіші түріне бөлінеді1 және α2 бета рецепторлары β кіші түрлеріне бөлінеді1, β2, және β3. [11] Бұлардың барлығы G протеинімен байланысқан рецепторлар ретінде қызмет етеді, яғни олар күрделі екінші хабар алмасу жүйесі арқылы әсер етеді. [11] Альфа-2 рецепторлары әдетте тежегіш әсерге ие, бірақ олардың көпшілігі синапстыққа дейінгі (яғни, норадреналинді бөлетін жасушалардың бетінде) орналасады, сондықтан альфа-2 белсендіруінің таза әсері көбінесе оның мөлшерінің төмендеуі болып табылады. норадреналин шығарылады. [11] Альфа-1 рецепторлары мен бета рецепторларының барлық үш түрі әдетте қоздырғыш әсерге ие. [11]

Сақтау, босату және қайта қабылдау Өңдеу

Мидың ішінде норадреналин нейротрансмиттер қызметін атқарады және барлық моноаминді нейротрансмиттерлерге ортақ механизмдер жиынтығымен басқарылады. Синтезден кейін норэпинефрин цитозолдан везикулярлы моноаминді тасымалдағышпен (VMAT) синаптикалық везикулаларға тасымалданады. [12] VMAT резерпинмен тежелуі мүмкін, бұл нейротрансмиттер дүкендерінің төмендеуіне әкеледі. Норадреналин бұл көпіршіктерде синаптикалық саңылауға шығарылғанға дейін сақталады, әдетте әрекет потенциалы көпіршіктердің мазмұнын экзоцитоз деп аталатын процесс арқылы тікелей синаптикалық саңылауға шығаруға себеп болғаннан кейін. [11]

Синапсқа түскенде, норэпинефрин рецепторларды байланыстырады және белсендіреді. Әрекет потенциалынан кейін норадреналин молекулалары рецепторларынан тез байланысады. Содан кейін олар қайтадан норэпинефринді тасымалдаушы (NET) арқылы өтетін қайта қабылдау арқылы пресинаптикалық жасушаға сіңеді. [13] Цитозольге оралғаннан кейін норадреналин моноаминоксидаза арқылы ыдырауға немесе VMAT арқылы көпіршіктерге қайта оралып, оны болашақта шығаруға қол жетімді етеді. [12]

Симпатикалық жүйке жүйесі Өңдеу

Норепинефрин - бұл симпатикалық жүйке жүйесі қолданатын негізгі нейротрансмиттер, ол жұлынның жанында орналасқан жиырмадай симпатикалық тізбекті ганглиядан, сонымен қатар кеуде мен іште орналасқан превертебральды ганглиядан тұрады. [14] Бұл симпатикалық ганглийлер көз, сілекей бездері, жүрек, өкпе, бауыр, өт қабы, асқазан, ішек, бүйрек, несепағар, ұрпақты болу мүшелері, бұлшықеттер, тері және бүйрек үсті бездері сияқты көптеген органдармен байланысқан. [14] Бүйрек үсті бездерінің симпатикалық активтенуі бүйрек үсті безі деп аталатын бөліктің қанға норадреналинді (сонымен қатар эпинефринді) шығаруын тудырады, ол гормон ретінде жұмыс істей отырып, көптеген тіндерге одан әрі қол жеткізе алады. [14]

Жалпы айтқанда, норадреналиннің әрбір мақсатты органға әсері оның күйін дененің белсенді қозғалысына қолайлы ететіндей өзгерту болып табылады, көбінесе энергияны тұтынудың жоғарылауы және тозудың жоғарылауы. [15] Бұл парасимпатикалық жүйке жүйесінің ацетилхолинмен әсер ететін әсерінен қарама-қайшы болуы мүмкін, ол сол мүшелердің көпшілігін тамақтануды демалуға, қалпына келтіруге және ас қорытуға қолайлы жағдайға өзгертеді, және әдетте энергия шығыны тұрғысынан қарағанда төмен. . [15]

Норадреналиннің симпатикалық әсеріне мыналар жатады:

  • Көзде жастың бөлінуінің жоғарылауы, көзді ылғалдандыратын [16] және ирис кеңейткішінің жиырылуы арқылы қарашықтың кеңеюі.
  • Жүректе айдалатын қан мөлшерінің жоғарылауы. [17]
  • Қоңыр майлы тіндерде калориялардың көбеюі дене қызуын тудырады (термогенез). [18]
  • Иммундық жүйеге көптеген әсерлер. Симпатикалық жүйке жүйесі - бұл иммундық жүйе мен мидың өзара әрекеттесуінің негізгі жолы, және бірнеше компоненттер тимус, көкбауыр және лимфа түйіндерін қоса симпатикалық кірулерді алады. Алайда әсерлері күрделі, кейбір иммундық процестер белсендіріледі, ал басқалары тежеледі. [19]
  • Артерияларда қан тамырларының тарылуы, қан қысымының жоғарылауын тудырады. [20]
  • Бүйректерде рениннің бөлінуі және қандағы натрийдің сақталуы. [21]
  • Бауырда глюкоза өндірісінің артуы, тамақтан кейін гликогенолиз арқылы немесе тамақты жақында тұтынбаған кезде глюконеогенез арқылы. [21] Глюкоза көптеген жағдайларда дененің негізгі энергия көзі болып табылады.
  • Ұйқы безінде глюкагонның бөлінуі жоғарылайды, оның негізгі әсері бауырда глюкоза өндірісін арттыру болып табылады. [21]
  • Қаңқа бұлшықеттерінде глюкозаның сіңуінің жоғарылауы. [21]
  • Майлы тіндерде (яғни май жасушаларында) липолиздің жоғарылауы, яғни бұлшықеттер мен басқа ұлпалар энергия көзі ретінде тікелей қолдануға болатын заттардың майға айналуы. [21]
  • Асқазан мен ішекте ас қорыту белсенділігінің төмендеуі. Бұл норепинефриннің ішек жүйке жүйесіне жалпы тежегіш әсерінен болады, бұл асқазан -ішек жолдарының қозғалғыштығының төмендеуіне, қан ағымына және ас қорыту заттарының бөлінуіне әкеледі. [22]

Норадреналин мен АТФ-симпатикалық қосалқы таратқыштар. Эндоканнабиноидты анандамид пен каннабиноид WIN 55,212-2 симпатикалық жүйке стимуляциясына жалпы жауапты өзгерте алатыны анықталды, бұл алдын ала CB1 рецепторлары симпато-ингибиторлық әрекетке делдал екенін көрсетеді. Каннабиноидтар симпатикалық нейротрансмиссияның норадренергиялық және пуринергиялық компоненттерін тежей алады. [23]

Орталық жүйке жүйесі Өңдеу

Мидағы норадренергиялық нейрондар нейротрансмиттер жүйесін құрайды, ол белсендірілгенде мидың үлкен аймақтарына әсер етеді. Әсерлер сергектік, қозу және іс -әрекетке дайындық түрінде көрінеді.

Норадренергиялық нейрондар (яғни, негізгі нейротрансмиттері норадреналин болып табылатын нейрондар) салыстырмалы түрде аз және олардың жасушалық денелері мидың салыстырмалы түрде шағын бірнеше аймақтарымен шектелген, бірақ олар мидың көптеген басқа аймақтарына проекциялар жібереді және олардың мақсаттарына күшті әсер етеді. Бұл норадренергиялық жасушалар топтарын алғаш рет 1964 жылы Анника Далстрем мен Кьелл Фуксе картаға түсірді, олар оларға «А» әрпінен («аминергиялық» үшін) басталатын белгілерді тағайындады. [24] Олардың схемасында А1 -ден А7 -ге дейінгі аймақтарда норадреналин нейротрансмиттері бар (А8 -ден А14 -ке дейін дофамин бар). Норадренергиялық жасушалар тобы A1 мидың каудальды вентролатеральды бөлігінде орналасқан және дене сұйықтығының метаболизмін бақылауда рөл атқарады. [25] Норадренергиялық жасушалар тобы A2 жалғыз ядро ​​деп аталатын ми бағанының аймағында орналасқан, бұл жасушалар әртүрлі жауаптарға, соның ішінде тамақ қабылдауды бақылауға және стресске жауап беруге қатысты. [26] A5 және A7 жасушалар топтары негізінен жұлынға бағытталған. [27]

Мидағы норадреналиннің ең маңызды көзі - бұл A6 норадренергиялық жасушалар тобын қамтитын және А4 жасушалар тобына іргелес жатқан locus coeruleus. Локус церулейсі абсолютті түрде өте кішкентай-приматтарда шамамен 15000 нейрон бар деп есептеледі, бұл мидың нейрондарының миллионнан бірінен азы, бірақ ол мидың әрбір негізгі бөлігіне және жұлынға проекциялар жібереді. . [28]

Локус церулеусындағы белсенділік деңгейі көбінесе қырағылық пен реакция жылдамдығына байланысты. Ұйқы кезінде LC белсенділігі төмен және REM (армандау) күйі кезінде іс жүзінде ештеңеге дейін төмендейді. [29] Ол ояту кезінде бастапқы деңгейде жұмыс істейді, бірақ адамға назар аударатын кез келген ынталандыру ұсынылған кезде уақытша артады. Ауырсыну, тыныс алудың қиындауы, қуықтың кеңеюі, ыстық немесе суық сияқты жағымсыз ынталандырулар үлкен көлемді арттырады. Қатты қорқыныш немесе қатты ауырсыну сияқты өте жағымсыз күйлер LC белсенділігінің өте жоғары деңгейімен байланысты. [28]

Локус coeruleus шығаратын норадреналин мидың жұмысына әр түрлі әсер етеді. Ол сенсорлық кірістерді өңдеуді жақсартады, зейінді арттырады, ұзақ мерзімді және жұмыстық жадыны қалыптастыру мен қалпына келтіруді жақсартады және префронтальды қыртыстың және басқа аймақтардағы белсенділік үлгісін өзгерту арқылы мидың кірістерге жауап беру қабілетін арттырады. [30] Тітіркену деңгейін бақылау жеткілікті күшті, сондықтан дәрілік заттардың әсерінен LC басылуы күшті седативті әсерге ие. [29]

Мидағы локус coeruleus -ты белсендіретін жағдайлар мен шеткі аймақтағы симпатикалық жүйке жүйесін белсендіретін жағдайлар арасында үлкен ұқсастық бар: LC негізінен миды іс -әрекетке жұмылдырады, ал симпатикалық жүйе денені жұмылдырады. Бұл ұқсастық екеуі де көп дәрежеде бірдей ми құрылымдарымен, әсіресе ми діңінің ядросы гигантоцеллюлярис деп аталатын бөлігімен басқарылатындықтан туындайды деп дәлелденді. [28]

Теріні өңдеу

Норэпинефринді соматосенсорлық жүйеге кіретін Меркель жасушалары да шығарады. Ол афферентті сенсорлық нейронды белсендіреді. [31]

Маңызды препараттардың үлкен саны мидағы немесе денедегі норадреналиндік жүйелермен өзара әрекеттесу арқылы өз әсерін көрсетеді. Оларды қолдану жүрек -қан тамырлары ауруларын, шокты және әр түрлі психикалық жағдайларды емдеуді қамтиды. Бұл препараттар бөлінеді: симпатикалық жүйке жүйесі шығаратын норадреналиннің кейбір әсерлерін имитациялайтын немесе күшейтетін симпатомиметикалық препараттар, керісінше симпатолитикалық препараттар, кем дегенде кейбір әсерлерін тежейді. [32] Бұлардың екеуі де нақты қандай әсерлердің жақсартылатынына немесе бөгелетініне байланысты әртүрлі қолданулары бар үлкен топтар. [32]

Норэпинефриннің өзі симпатомиметикалық дәрі ретінде жіктеледі: оның әсерін тамыр соғуының жиілігі мен күшін көктамыр ішіне енгізгенде және қан тамырларын тарылта отырып, қан қысымының төмендеуіне әкелетін төтенше жағдайларды емдеуге өте пайдалы етеді. [32] Surviving Sepsis Campaign норадреналинді вазопрессинмен және эпинефринмен толықтырылған сұйықтық реанимациясына жауап бермейтін септикалық шокты емдеуде бірінші қатардағы агент ретінде ұсынды. Допаминді қолдану тек таңдаулы емделушілерге ғана шектелген. [33]

Бета -блокаторларды өңдеу

Бұл бета -адренергиялық рецепторлардың әсерін тежейтін симпатолитикалық препараттар, алфа рецепторларына аз әсер етеді немесе мүлде әсер етпейді. Олар кейде жоғары қан қысымын, атриальды фибрилляцияны және іркілісті жүрек жетіспеушілігін емдеу үшін қолданылады, бірақ соңғы шолулар дәрі -дәрмектердің басқа түрлері әдетте осы мақсаттар үшін жоғары деген қорытындыға келді. [34] [35] Бета -блокаторлар стенокардия мен Марфан синдромын қосқанда, басқа жүрек -қан тамырлары аурулары үшін қолайлы таңдау болуы мүмкін. [36] Олар сонымен қатар глаукоманы емдеу үшін кеңінен қолданылады, көбінесе көз тамшылары түрінде. [37] Мазасыздық симптомдары мен треморды азайтуға әсер ететіндіктен, оларды кейде ойын -сауықшылар, спикерлер мен спортшылар өнімділіктің алаңдаушылығын төмендету үшін қолданған, бірақ олар бұл мақсатта медициналық мақұлданбаған және Халықаралық Олимпиада комитеті тыйым салған. [38] [39]

Алайда, бета -блокаторлардың пайда болуы жүрек соғу жиілігінің баяулауы, қан қысымының төмендеуі, демікпе және реактивті гипогликемия сияқты бірқатар жанама әсерлермен шектеледі. [37] Теріс әсерлер әсіресе қант диабетімен ауыратын адамдарда ауыр болуы мүмкін. [34]

Альфа -блокаторларды өңдеу

Бұл адренергиялық альфа-рецепторлардың әсерін блоктайтын, бета-рецепторларға аз немесе мүлдем әсер етпейтін симпатолитикалық препараттар. [40] Бұл топқа жататын дәрілер әр түрлі әсер етуі мүмкін, алайда олар бірінші кезекте альфа-1 рецепторларын, альфа-2 рецепторларын немесе екеуін де бұғаттайтынына байланысты. Альфа-2 рецепторлары, осы мақаланың басқа жерінде сипатталғандай, жиі норадреналинді шығаратын нейрондардың өзінде орналасады және оларға ингибиторлық әсер етеді, тиісінше, альфа-2 рецепторларының блокталуы әдетте норадреналин бөлінуінің жоғарылауына әкеледі. [40] Альфа-1 рецепторлары әдетте мақсатты жасушаларда орналасады және оларға қоздырғыш әсер етеді, сондықтан альфа-1 рецепторларының блокадасы әдетте норадреналиннің кейбір әсерлерін блоктауға әкеледі. [40] Рецепторлардың екі түріне де әсер ететін фентоламин сияқты препараттар екі әсердің де күрделі комбинациясын жасай алады. Көптеген жағдайларда «альфа-блокатор» термині біліктіліксіз қолданылғанда, ол селективті альфа-1 антагонистіне қатысты.

Альфа-1 селективті блокаторларының қолданылуы әр түрлі. Олардың әсерінің бірі простатадағы тегіс бұлшықеттің жиырылуын тежеу ​​болғандықтан, олар жиі простата безінің қатерсіз гиперплазиясының белгілерін емдеуге қолданылады. [41] Альфа-адреноблокаторлар адамдарға бүйрек тастарының өтуіне көмектеседі. [42] Олардың орталық жүйке жүйесіне әсері оларды жалпы мазасыздықтың бұзылуын, дүрбелеңнің бұзылуын және жарақаттан кейінгі стресстің бұзылуын емдеуге пайдалы етеді. [43] Алайда, олардың елеулі жанама әсерлері болуы мүмкін, соның ішінде қан қысымының төмендеуі. [40]

Кейбір антидепрессанттар ішінара селективті альфа-2 блокаторлары ретінде жұмыс істейді, бірақ бұл сыныптағы ең танымал препарат - африкалық йохимбе ағашының қабығынан алынған йохимбин. [44] Йохимбин ерлердің потенциалды күшейткіші ретінде әрекет етеді, бірақ оның пайдасы алаңдаушылық пен ұйқысыздық сияқты елеулі жанама әсерлермен шектеледі. [44] Артық дозалану қан қысымының қауіпті жоғарылауына әкелуі мүмкін. [44] Йохимбинге көптеген елдерде тыйым салынған, бірақ Америка Құрама Штаттарында ол химиялық синтезден гөрі өсімдіктен алынғандықтан, тағамдық қоспалар ретінде рецептсіз сатылады. [45]

Альфа-2 агонистері өңдеңіз

Бұл альфа-2 рецепторларын белсендіретін немесе олардың әсерін күшейтетін симпатомиметикалық препараттар. [46] Альфа-2 рецепторлары тежегіш болғандықтан және олардың көпшілігі норадреналинді шығаратын жасушаларда пресинаптикалық орналасқандықтан, бұл препараттардың таза әсері әдетте бөлінетін норадреналин мөлшерін азайту болып табылады. [46] Миға енуге қабілетті осы топтағы препараттар локус церулейге ингибиторлық әсеріне байланысты жиі күшті седативті әсерге ие. [46] Клонидин, мысалы, мазасыздық пен ұйқысыздықты емдеу үшін, сондай-ақ хирургиялық араласуға жақын науқастар үшін седативті премедикация ретінде қолданылады. [47] Ксилазин, осы топтағы тағы бір дәрі, сонымен қатар күшті седативті болып табылады және көбінесе ветеринарлық хирургия үшін жалпы анестезия ретінде кетаминмен бірге қолданылады - АҚШ -та оны адамдарда қолдануға рұқсат етілмеген. [48]

Стимуляторлар мен антидепрессанттар Өңдеу

Бұл негізгі әсерлері әр түрлі нейротрансмиттерлік жүйелермен (допамин, стимуляторлар үшін, антидепрессанттар үшін серотонин) әсер етеді деп есептелетін препараттар, бірақ олардың көпшілігі мидағы норэпинефрин деңгейін жоғарылатады. [49] Амфетамин, мысалы, допаминмен қатар, норэпинефриннің бөлінуін арттыратын стимулятор. [50] Моноаминоксидаза ингибиторлары - норепинефриннің, сондай -ақ серотонин мен допаминнің метаболикалық ыдырауын тежейтін антидепрессанттар. [51] Кейбір жағдайларда норадреналин арқылы болатын әсерлерді басқа нейротрансмиттерлерге қатысты әсерлерден ажырату қиын. [ дәйексөз қажет ]

Бірқатар маңызды медициналық мәселелер мидағы немесе денедегі норадреналин жүйесінің дисфункциясын қамтиды.

Симпатикалық гиперактивация Өңдеу

Симпатикалық жүйке жүйесінің гиперактивациясы өздігінен танылған жағдай емес, бірақ ол бірқатар жағдайлардың құрамдас бөлігі, сонымен қатар симпатомиметикалық препараттарды қабылдаудың ықтимал салдары болып табылады. Бұл ауырсыну мен ауырсыну, жылдам жүрек соғысы, қан қысымының жоғарылауы, тершеңдік, жүрек соғуы, алаңдаушылық, бас ауруы, бозару және қан глюкозасының төмендеуі сияқты ерекше белгілер жиынтығын тудырады. Егер симпатикалық белсенділік ұзақ уақыт бойы жоғарыласа, бұл салмақ жоғалтуға және басқа стресске байланысты дене өзгерістеріне әкелуі мүмкін.

Симпатикалық гиперактивацияны тудыруы мүмкін жағдайлардың тізіміне мидың ауыр зақымдануы, [52] жұлынның зақымдануы, [53] жүрек жеткіліксіздігі, [54] жоғары қан қысымы, [55] бүйрек ауруы, [56] және стресстің әр түрлі түрлері кіреді.

Феохромоцитома өңдеу

Феохромоцитома – сирек кездесетін бүйрек үсті безінің ісігі, не генетикалық факторлардан немесе қатерлі ісіктің белгілі бір түрлерінен туындайды. Нәтижесінде қанға шығарылатын норадреналин мен эпинефрин мөлшерінің жаппай өсуі байқалады. Ең айқын белгілер симпатикалық гиперактивация, оның ішінде қан қысымының өлімге әкелетін деңгейге жетуі мүмкін жоғарылауы болып табылады. Ең тиімді емдеу ісіктерді хирургиялық алып тастау болып табылады.

Стрессті өңдеу

Стресс, физиолог үшін, ағзаның тұрақты тұрақтылығына және оның функциясына қауіп төндіретін кез келген жағдайды білдіреді. [57] Стресс дене жүйелерінің кең спектріне әсер етеді: ең тұрақты екі белсендірілгені – гипоталамус-гипофиз-бүйрек үсті безі осі және норадреналиндік жүйе, оның ішінде симпатикалық жүйке жүйесі де, мидағы локус коерулеусқа бағытталған жүйе де бар. [57] Көптеген типтегі стресстер ми мен денені қауіпке қарсы жұмылдыратын норадренергиялық белсенділіктің жоғарылауын тудырады. [57] Созылмалы күйзеліс, егер ұзақ уақыт бойы жалғаса берсе, дененің көптеген бөліктерін зақымдауы мүмкін. Зақымның едәуір бөлігі норэпинефриннің ресурстарды күтуден, регенерациядан және көбеюден және белсенді қозғалыс үшін қажет жүйелерге бағыттаудың жалпы функциясына байланысты тұрақты норадреналиннің шығарылуының әсерінен болады. Оның салдары өсудің баяулауы (балаларда), ұйқысыздық, либидоның жоғалуы, асқазан-ішек жолдарының проблемалары, ауруға төзімділіктің төмендеуі, жарақаттардың жазылу жылдамдығының төмендеуі, депрессия және тәуелділікке осалдықтың жоғарылауы болуы мүмкін. [57]

ADHD өңдеу

Зейіннің тапшылығы гиперактивтіліктің бұзылуы - бұл зейін, гиперактивтілік және импульсивтілік проблемалары бар психикалық ауру. [58] Көбінесе метилфенидат (Риталин) сияқты стимуляторлық препараттарды қолдана отырып емделеді, олардың негізгі әсері мидағы допамин деңгейін жоғарылату болып табылады, бірақ бұл топтағы препараттар сонымен қатар әдетте норадреналиннің ми деңгейін жоғарылатады және оны анықтау қиынға соқты. бұл әрекеттер олардың клиникалық мәніне қатысы бар ма. Сондай-ақ, СДВГ-мен ауыратын көптеген адамдар норадреналинді өңдеуді қамтитын биомаркерлерді көрсететін айтарлықтай дәлелдер бар. [59] Негізгі әсерлері норадреналинге әсер ететін бірнеше дәрілер, соның ішінде гуанфацин, клонидин және атомоксетин, СДВГ емдеуі ретінде қолданылған және стимуляторлармен салыстырылатын әсерлері бар екені анықталды. [60] [61]

Автономды сәтсіздік Өңдеу

Паркинсон ауруы, қант диабеті және таза вегетативтік жеткіліксіздік деп аталатын бірнеше жағдайлар симпатикалық жүйке жүйесінде норадреналинді бөлетін нейрондардың жоғалуына әкелуі мүмкін. Симптомдар кең таралған, ең маңыздысы - жүрек соғу жиілігінің төмендеуі және тыныштықтағы қан қысымының күрт төмендеуі, бұл ауыр зардап шеккен адамдардың есінен танусыз бірнеше секундтан артық тұруына мүмкіндік бермейді. Емдеу диетаны өзгертуді немесе есірткіні қамтуы мүмкін. [62]

Норадреналин жануарлардың көптеген түрлерінде, соның ішінде қарапайымдылар, [63] плакозоялар және книдариялар (медузалар және олармен байланысты түрлер) [64], бірақ жүйке жүйелері жануарлардың жүйке жүйелерінен айтарлықтай ерекшеленетін стенофорларда (тарақ желелері) жоқ екені хабарланды. басқа жануарлар. [65] Ол әдетте дейтеростомаларда (омыртқалы жануарларда және т.б.) болады, бірақ протостомаларда (буынаяқтыларда, моллюскаларда, жалпақ құрттарда, нематодтарда, аннелидтерде және т.б.) оның орнына синтез жолымен тығыз байланысты октопамин, ауыстырылады. [63] Жәндіктерде октопаминнің омыртқалылардағы норэпинефрин функциясына сәйкес келетін (кем дегенде шамамен) ескерту және белсендіру функциялары бар. [66] Октопаминнің орнына норадреналинді алмастыратыны дәлелденді қарама-қарсы алайда амфикокстың жүйке жүйесінде (қарабайыр хордат) октопамин бар, бірақ норепинефрин жоқ, бұл гипотезаға қиындық туғызады. [63]

ХХ ғасырдың басында денені ұрыс пен ұшуға дайындайтын симпатоадренальды жүйе идеясын кеңінен таратқан Уолтер Кэннон мен оның әріптесі Артуро Розенблюет екі теорияны жасады. симпатиндер, симпатин Е (қоздырғыш) және симпатин I (ингибиторлық), осы әрекеттерге жауапты. [67] Бельгиялық фармаколог Зенон Бак, сондай-ақ 1934 және 1938 жылдар аралығындағы канадалық және американдық фармакологтар норадреналин симпатикалық таратқыш болуы мүмкін деген болжам жасады. [67] 1939 жылы Герман Блащко мен Питер Хольц омыртқалылар денесіндегі норэпинефриннің биосинтетикалық механизмін дербес анықтады. [68] [69] 1945 жылы Ульф фон Эйлер нейротрансмиттер ретінде норадреналиннің рөлін анықтайтын мақалалар сериясының біріншісін жариялады. [70] Ол симпатикалық түрде иннервацияланған ұлпалар мен мида норадреналиннің болуын көрсетті және оның бұл екеніне дәлел келтірді. симпатин Каннон мен Розенблют. Стэнли Парт симпатикалық нервтердің қозуынан кейін норадреналиннің бөлінуін бірінші болып көрсетті.


Зертханалық зерттеулер

Бұл емделушілерде тіпті нейрондық норадреналинді шығару арқылы қан қысымын жоғарылататын тираминнің жоғары дозаларына да жауап жоқ. Тіпті таза вегетативті жеткіліксіздігі бар науқастар тираминге қан қысымының жоғарылауымен жауап береді. ДБГ жетіспеушілігі бар пациенттерде тираминді қабылдағаннан кейін норэпинефрин анықталмады, ал допамин жоғарылаған. Бұл осы науқастарда нейрондық терминалдарда норадреналиннің орнына дофамин бар және «жалған нейротрансмиттер» ретінде әрекет етеді деген гипотезамен сәйкес келеді.

Бұл пациенттердің соңғы ерекшелігі - орталық вегетативті реттелу, сонымен қатар катехоламинді босату механизмдерінің бұзылмауы. Допамин деңгейі тік қалыпқа келгенде, қолды ұзақ ұстау кезінде және тираминді енгізгеннен кейін жоғарылайды, ал клонидинді енгізгеннен кейін төмендейді. Сондай-ақ, тікелей интранейрондық жазбалармен өлшенетін бұлшықет симпатикалық жүйке қозғалысы базальды жағдайларда артық болады, бірақ басқаша әдетте бұл пациенттердегі барорефлекстік механизмдер арқылы модуляцияланады. Сондықтан бастапқы вегетативті нейрондық жолдар бұзылмаған және тиісті ынталандыруға жауап береді, бірақ норадренергиялық жүйке терминалдарында норадреналиннің орнына дофамин бар. Шамадан тыс микроневрографиялық симпатикалық жүйке қозғалысы орталық альфа-2 адренорецепторларының стимуляциясының жеткіліксіздігінен болды.

Суық әсерге және ұзақ ұстауға прессорлық реакциялардың болмауы және Вальсальва маневрін босату кезінде қан қысымының асып кетуінің болмауы. Алайда, симпатикалық холинергиялық функция бұзылған, бұл қалыпты терлеу арқылы бағаланады. Парасимпатикалық функция сақталады, бұл синустық аритмиямен, Вальсальва кезінде жүрек соғу жиілігінің қалыпты жоғарылауымен және атропиннен кейін тахикардиямен бағаланады.


Тышқандардағы төменгі колликулаға допаминергиялық кіріс

Сенсорлық нейрондардың тітіркендіргіштерге жауабы әртүрлі факторлармен, соның ішінде зейін, эмоция, мінез-құлық контексті және нейромодуляциялық жүйелерді қамтитын бұзылулармен модуляциялануы мүмкін. Мысалы, Паркинсон ауруымен ауыратын науқастарда сөйлеудің бұзылуы бар, бұл допаминнің бұл дыбыстардың қалыпты көрінісін өзгертетінін көрсетеді. Дофаминнің есту өңдеуін модуляциялау механизмдерін түсіну маңызды мақсат болып табылады. Есту қабілетінің ортаңғы ми ядросы, төменгі колликул (IC) есту процесінің допаминергиялық модуляциясының ықтимал орны болып табылады, себебі оның құрамында допаминдік рецепторлар мен тирозин гидроксилазасына (TH) иммуноактивті жүйке терминалдары, допамин синтезіндегі жылдамдықты шектейтін фермент бар. Алайда, IC -ге допаминергиялық кіріс көздері белгісіз. Бұл зерттеуде біз тышқандардың IC-ге ретроградтық тракерді ионтофоретикалық түрде енгіздік, содан кейін тінді TH үшін боядық. Біз сондай-ақ дофаминді норадреналинге түрлендіру үшін маңызды дофамин-бета-гидроксилазаға (DBH) иммунофобирленген, допаминергиялық және норадренергиялық кірістерді ажырату үшін. TH үшін оң болатын ретроградты таңбаланған нейрондар екі жақты, күшті ipsilateral үстемдікпен, субпафасцикулярлы таламикалық ядрода (SPF) байқалды. Мидың басқа аймақтарында байқалған ретроградты түрде белгіленген барлық нейрондар TH теріс болды. SPF проекциялары IC-де TH-оң және DBH-теріс антероградты таңбаланған талшықтар мен терминалдарды анықтайтын антероградтық тракерді қолдану арқылы расталды. Бұл допаминергиялық кірістің IC-ге функционалдық рөлі әлі белгісіз болса да, ол есту өңдеуінің контекстке тәуелді модуляциясының әлеуетті механизмін қамтамасыз етеді.

Кілт сөздер: есту ортаңғы ми катехоламиндері субпарафасцикулярлы таламус ядросы тракті трактінің триозин гидроксилазасы.


Клиникалық маңызы

DBH ең алдымен катехоламин мен микроэлементтер биосинтезіне ықпал етеді. Ол сонымен қатар осы заттарға байланысты ксенобиотиктердің метаболизміне қатысады, мысалы, адамның DBH ферменті амфетамин мен пара-гидроксамфетаминнің бета-гидроксилденуін катализдейді, сәйкесінше норефедрин мен пара-гидроксинорефедрин шығарады. [7] [8] [9]

DBH шешім қабылдаумен және тәуелділік тудыратын есірткілермен, мысалы, маскүнемдік [10] және темекі шегу, [11] назардың тапшылығы гиперактивтілігінің бұзылуы, [12] шизофрения, [13] және Альцгеймер ауруы сияқты жағдайларда корреляциялық фактор ретінде қатысты. [14] DBH жеткіліксіздігі допаминдік бета гидроксилаза тапшылығы деп аталады.


Реферат

Фосфат буферінде (рН 7,4) темір иондарының қатысуымен 50 мкм төмен концентрацияларда дофаминнің ауадан тотығуы ерте сатыларда (6−8 сағ) нейротоксин 6-гидроксидофаминнің хинонының түзілуіне әкелді, 2содан кейін (24 сағат) негізгі компоненттері норадреналиннен тұратын күрделі өнім үлгісі (5), 3,4-дигидроксибензалдегид (4), және нейротоксикалық алкалоид 6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизокинолин (3). Өнімді қалыптастыру үшін Mn (II), Zn (II) және темір сияқты темір иондарының көмір немесе темір түрінде көмегі қажет болды. Өнімнің шығымы реакцияның бастапқы кезеңінде темір мен допаминнің концентрациясына байланысты сызықты түрде өзгеретінін көрсетті (2 сағ). Глутатион мен аскорбат сияқты биологиялық маңызы бар антиоксиданттар және металл хелататорлары, мысалы, 2,2‘-бипиридил, допаминнің өнімдерге айналуын тежеді. 25, бірақ субстрат тұтыну емес, DMSO және маннитол сияқты гидроксилді радикалды тазартқыштар реакцияның барысын өзгертпеді. Керісінше, маннитол өнім өнімділігін арттырды, бұл басқа моносахаридтерге әсер етеді. Каталаза, әсіресе түзілуіне елеулі ингибиторлық әсер көрсетті 3 және 4. 18 O көмегімен2, таңбаның карбонил оттегіне қосылуы үшін дәлелдер алынды 4, бірақ гидроксил тобына кірмейді 5. Осы және басқа нәтижелердің негізінде дофаминнің сәйкес затқа айналуын қамтитын тотығудың толық механикалық суреті жасалады. о-хинон және оның хинонеметидототомері О -ның бір мезгілде төмендеуімен2 Х -ға2О2. Н-ның нуклеофильді шабуылы2О хинонеметидке әкеледі 5, ал Х2О2 қосу бензалдегидке әкеледі 4 β-аминогидропероксидті аралық өнім арқылы. Бұл соңғы реакция жолы изохинолин беретін формальдегидті де береді 3 Допаминмен Pictet -Spengler конденсациясы. Хинон 2 нәтижелері H2О2 допаминнің 6-позициясына шабуыл о-хинон алдыңғы зерттеулермен сәйкес. Бұл нәтижелер дофаминнің оның метаболитінің норадреналиніне және нейродегенерацияға қатысты жағдайларда жұмыс істейтін нейротоксикалық түрлерге ферменттік емес түрленуінің жаңа жолдары туралы түсінік береді.

Барлық хат-хабарларды кімге жіберу керек: Неаполь университетінің «Федерико II» органикалық және биологиялық химия кафедрасы, Mezzocannone 16 арқылы, I-80134 Неаполь, Италия. Телефон: +39-81-7041249. Факс: +39-81-5521217. Электрондық пошта: [электрондық пошта   қорғалған]


Допамин гидроксилазасының допаминді норепинефринге айналдырудың реакция механизмі қандай? - Биология

PDFlib PLOP 2.0.0p6 (SunOS)/Acrobat Distiller 7.0 (Windows) iText 4.2.0 көмегімен 1T3XT арқылы өзгертілген

2021-06-21T13:32:42-07:00 2014-05-30T16:35:22+05:30 Arbortext Advanced Print Publisher 9.1.531/W Unicode 2021-06-21T13:32:42-07:30 -6 898..915 endstream endobj 19 0 obj> stream Adobe d C D _ s! 1AQ a «q 2 B# R 3 b $ r %C4S cscs5D' 6 Tdt & EF V U ( eu fv 7GWgw 8HXhx *: JZjz ? o - U

] => E = + M7% f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ G9 6? GS 6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l? СГ f͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6l & / f͛6l . ц * ? L Fo _? z « ? l 5Q4 잔 HἎI AATT i żw j 63" N bA s Y ^_ j 6 7 Z + _bup + Ĝ_6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6l ٳ f͛6s? ayȾFI5T5 + -kej ۆ of0_> WVu /.& F% J 凗 F [m: > sb

m z=x ( #l6 Κ[ $J $ p .# A"ȇ $ p .# A"ȇ ͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6l f v @` ٳ f͛6l ٳ fͅ ֱ j m O [ o / 3 ׀> U Ӓ z S cc @چ ) B G K $ 7 m Wѹm sf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6l f͛6lٳf͛6l x ?6l x .? Ji jY d 6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳf͛6lٳd % q % q 6lٳf͛4


Дофамин және норадреналин алмасуы

Катехоламиндердің қайта алынуы олардың синаптикалық деңгейін реттеуде маңызды рөл атқарса да, метаболизм катехоламинді нейротрансмиссияның тоқтауына айтарлықтай ықпал етеді. Катехоламинді метаболиздейтін ферменттердің салыстырмалы көптігі мен белсенділігі әр түрлі түрлерде және әр түрлі жасушалық топтарда өзгереді, сондықтан бұл факторлар белгілі бір ұлпада немесе сұйықтықта болатын белгілі бір метаболиттің салыстырмалы концентрациясын анықтайды. Моноаминоксидаза А (MAO) немесе катехол-О-метилтрансфераза (COMT) катехоламин катаболизмінің алғашқы қадамын катализдей алады.

МАО митохондрияның сыртқы мембраналарында орналасқан, осылайша, мида негізінен нерв терминалдары мен глияда болады. Периферияда МАО әсіресе бауыр мен бүйректе жоғары концентрацияда кездеседі. Бөлек гендер субстрат ерекшелігі мен клоргилин мен деленилге (селегилин) қайтымсыз селективті ингибиторларына сезімталдығымен ерекшеленетін MAO екі изоформасын кодтайды (А және В типтері). Мида MAO-A допаминергиялық және норадренергиялық нейрондарда жақсы орналасады, ал MAO-B серотонергиялық нейрондар мен глияларда болатын негізгі форма болып көрінеді. МАО ингибиторлары депрессияны және Паркинсон ауруын емдеуде қолданылады және MAO-A (мысалы, моклобемид) және MAO-B (лазабемид) қайтымды тежегіштері қазір қол жетімді.

Мембранамен байланысқан COMT негізінен постсинаптикалық нейрондарда орналасқан сияқты, бірақ катехоламиндерге жақындығы төмен еритін формасы глияда болады, сонымен қатар мидың сыртында кең таралған. Клиникалық зерттеулерде COMT ингибиторлары Паркинсон ауруын емдеуде L-DOPA әсер ету ұзақтығын ұзартатыны көрсетілген.

МАО реакциясында түзілетін потенциалды уытты альдегид аралық өнімі (дофамин үшін 3,4-дигидроксифенилацетальдегид, норэпинефрин үшін 3,4-дигидроксифенилгликолальдегид) тез арада спиртке (цитозолдық альдегидредуктаза және/немесе альдоза тотықсыздануы арқылы) тотықсызданады. (митохондриялық альдегиддегидрогеназа арқылы). Мида дофаминнен қышқыл метаболиттері түзіледі, ал орталық норэпинефрин катаболизмі үшін алкоголь метаболиттері басым болады. Алкогольдегидрогеназа алкоголь мен альдегидтің өзара ауысуын катализдей алады. Осы соңғы 3 ферменттің субстрат және ингибиторлық ерекшелігі шектеулі.

МАО-ның жасушалық таралуына байланысты 3,4-дигидроксифенилсірке қышқылы (DOPAC) және 3,4-дигидроксифенилгликол (DHPG) неонерональді немесе сыртқы нейрональды түрде түзілуі мүмкін, ал COMT-тың сыртқы нейрондық орналасуына байланысты гомованил қышқылы (ГВА) мен 3-метокси-4-гидроксифенил-гликол (MHPG) негізінен нейронональды түрде түзіледі. Демалыс жағдайында метаболизмнің едәуір бөлігі везикулярлық қоймадан пассивті түрде ағып кеткен аминден туындайды. Примат миында катехоламин метаболизмінің негізгі соңғы өнімдері сәйкесінше HVA (допамин үшін) және MHPG (норэпинефрин үшін) болып табылады, ал егеуқұйрықтың миында олар тиісінше DOPAC және DOPAC-сульфаты (допамин үшін) және MHPG-сульфаты (норэпинефрин үшін). Периферияда норадреналин метаболизмінің негізгі метаболиті ваниломандел қышқылы (ВМА) (бауырдағы айналымдағы MHPG нәтижесінде түзіледі), ал дофамин үшін негізгі соңғы метаболит HVA (көбінесе бауырдан тыс түзілген) болып табылады.

Катехоламиндер мен олардың метаболиттері ми мен периферияда қосымша фенолсульфотрансферазаның субстраты болып табылады, олар сульфатты конъюгаттар құрайды. Кверцетин, мефенам қышқылы және толфенам қышқылы фенолсульфотрансферазаның ингибиторлары болып табылады, бірақ Р-формасына көбірек селективтілік көрсетеді, ал катехолдар М-формаға артықшылықты субстрат болып табылады. Периферияда катехоламиндер мен метаболиттердің глюкуронид конъюгаттары UDP-глюкуронозилтрансферазалардың әсерінен түзіледі. Біріктірілгеннен кейін бұл қосылыс MAO немесе COMT үшін тиімді субстрат бола алмайды.

Катехоламин метаболиттерінің тіндік концентрациясын өлшеу (немесе метаболит концентрацияларының негізгі аминге қатынасы) метаболикалық белсенділіктің немесе нейрондық жүйеде таратқышты пайдаланудың пайдалы биохимиялық көрсеткіші болуы мүмкін. Өте төмен концентрацияда болғанымен және өлімнен кейінгі жылдам өзгерістерге ұшырағанымен, 3-метокситираминнің тіндік концентрациясын мұқият өлшеу дофаминнің босап шығуының өлімнен кейінгі индексін қамтамасыз ететін сияқты.


ТАЛҚЫЛАУ

Бұл зерттеу катехоламин синтезінің бұрын танылмаған TH-тәуелсіз жолын ашады, ол пигментті тышқандарда босанғаннан кейінгі ерте даму кезінде перифериялық DA өндірісінің негізгі детерминанты болып табылады. Бұл тирозиназаға тәуелді ДА көзінің өтпелі сипаты мен шеткі DA деңгейінің жасқа байланысты төмендеу механизмі тирозиназаға тәуелді ДА өндірісінің меланин өндірісіне дамуының өзгеруін көрсетеді.

Зерттелетін әртүрлі тіндердің арасында тирозиназаға тәуелді DA мөлшерінде айтарлықтай өзгерістер болды. Бұл ішінара нейрондық немесе хромафиндік катехоламин өндірісінің жергілікті маңыздылығын көрсетті. Осылайша, ми, бүйрек үсті бездері мен симпатикалық ганглийлерде тирозиназаға тәуелді ДА өндірісі тек TH бос жануарларда ғана байқалды, бұл TH бұл ұлпаларда DA өндірісіне жауап беретін негізгі фермент екенін көрсетеді. Керісінше, тирозиназа емес, TH басқа барлық ұлпаларда DA деңгейінің негізгі анықтаушысы болды, бұл үлестің ауқымы әр түрлі, бірақ жануарларға 15 күнге дейін шектелген.

Осы зерттеудің таңғаларлық қорытындысы шеткергі тіндердегі, зәрдегі және плазмадағы DA деңгейлері және L-допаның плазмалық деңгейлері пигментті TH жабайы типтегі жануарларға қарағанда пигментті TH нөлдік тышқандарда жоғарырақ болды. Жоғарыда көрсетілген деңгейлердің жасқа байланысты төмендеуі және ТН жетіспеушілігінің даму әсері бұл парадоксальды нәтижені түсіндіруі мүмкін. TH нөлдік тышқандар кішірек болды және жабайы түрдегі қоқыстарына қарағанда дамуы жағынан жас болып көрінді. Мүмкін, осы айырмашылықтардың нәтижесінде, пигментті TH нөлдік жануарларда перифериялық DA және плазмалық L-допа деңгейлері болды, олар жас жануарларда табылған жоғары деңгейлерге көбірек сәйкес келді.

Тирозиназа - меланин өндірісінің бірнеше сатыларын катализдейтін көп функциялы фермент, тирозиннің гидроксилденуін қамтитын бірінші және шешуші қадам [5, 16]. L-допаның меланин синтезі кезінде түзілетіні жақсы анықталғанымен, тирозиназаның L-допадан DA түзілуіне тікелей жауапты болуы екіталай. Осы нейрохимиялық және иммуногистохимиялық деректермен расталған неғұрлым ақылға қонымды түсініктеме, тирозиназаға тәуелді DA өндірісі L-dopa-ны DA-ға түрлендіру үшін L-AADC қосымша әрекеттерін қажет етеді. Сонымен қатар, тирозин де L-AADC (17) субстраты болғандықтан, тирозин алдымен тираминге декарбоксилденуі, содан кейін тирозиназа арқылы дофаминге айналуы мүмкін. Тирамин - саңырауқұлақ тирозиназасының субстраты [18], бірақ сүтқоректілер ферментінің тираминнен допамин шығара алатыны белгісіз.

Тирозиназаға тәуелді ДА өндірісінің көздері

Тирозиназаға тәуелді L-допа мен дофамин қай жерде түзіледі? Тирозиназа негізінен тері мен көздің меланин өндіруші жасушаларында (16) экспрессияланатындықтан, бұл тіндер тирозиназаға тәуелді L-допа мен DA-ның ең ықтимал көзі болып табылады. Алайда, эмбриогенез кезінде нейрондық қабықтан алынған басқа жасушаларда тирозиназа генінің экспрессиясы анықталды, бұл тирозиназаның дифференцирленген пигментті жасушалармен шектелмейтінін көрсетеді (19). Тирозиназа нейробластомаларда (20, 21) көрінуі мүмкін, ерте балалық шақтағы нерв қыртысынан алынған және DA және L-допаның шамадан тыс өндірілуімен сипатталады. Нақтырақ айтқанда, нейробластома жасушалары екі жасушалық түрге дифференциациялауға қабілетті: тирозиназаны экспрессивті ететін меланоцит тәрізді жасушалар және меланин шығаратын және TH-ны шығаратын және L-dopa мен DA шығаратын нейронға ұқсас жасушалар [20, 22]. Тирозиназаның экспрессиясы тышқандардың миының кейбір аймақтарында (23, 24) және адамның кейбір теріден тыс тіндерінде (25, 26) анықталғанымен, жалпы алғанда теріден, шаштан басқа қалыпты шеткергі тіндерде функционалды тирозиназаның болуы туралы дәлелдер аз. шамдар, көз.

Жоғарыда айтылған ойларды және қазіргі деректерді ескере отырып, пигментті тышқандардағы босанғаннан кейінгі алғашқы 2 апта ішінде DA жоғары шеткері деңгейлері негізінен немесе тек эпидермиялық меланоциттерде L-допаның тирозиназаға тәуелді өндірісінен алынған сияқты. Пигментті жануарлардың терісіндегі L-допа деңгейі басқа тіндердің көпшілігіндегі катехоламиндерден бірнеше есе жоғары болды. 7 күндік пигментті жануарлардың терісінде DA деңгейі әсіресе жоғары болды, бұл бүкіл мидың DA концентрациясынан екі есе асып түсті. Пигментті жануарлардың терісінде L-допаның деңгейі жоғары болып қалса, плазмадағы L-допаның және терідегі ДА-ның деңгейі босанғаннан кейінгі дамудың екінші аптасында тез төмендеді. Осылайша, жануарлардың дамуы кезінде теріде тирозиназа шығаратын L-допа плазмалық L-допа көзі ретінде немесе ДА прекурсоры ретінде қол жетімді болмайды.

DA синтезі үшін терілік L-допаның болмауының жасқа байланысты төмендеуі тирозиназаға тәуелді пигментті өндірістің ұлғаюын көрсетеді, бұл тирозиназаның теріге таралуының өзгеруінің иммуногистохимиялық нәтижелерімен расталады. Босанғаннан кейінгі ерте даму кезінде тирозиназа эпидермистің жоғарғы қабаттарында болады, бірақ меланин синтезімен байланысты емес сияқты. Дамудың осы сатысында L-AADC тирозиназамен бірігіп, DA шығарады. Әрі қарай дамып келе жатқанда, тирозиназа шаш фолликулаларының біліктерінің айналасында көбірек локализацияланады, мұнда фермент меланиннің түзілуімен көбірек байланысты. Жоғарыда келтірілген бақылаулар тирозиназаға тәуелді ДА өндірісінің меланин өндірісіне ауысуына сәйкес келеді.

Тирозиназаға тәуелді DA өндірісінің функциялары

Ерте даму кезінде тирозиназаға тәуелді ДА өндірісінің қызметі қандай? Альбинизмдегі функционалды тирозиназаның жетіспеушілігі өмір сүруге аз әсер ететіндіктен, тирозиназаға тәуелді DA өндірісінің маңызды физиологиялық функциясы екіталай болып көрінеді. Дегенмен, басқа функциялар мүмкін. Тер бездерінің дамуына қосқан үлесі C57BL/6J-Tyr c-2J альбинос тышқандары пигментті қоқыс құртшаларымен салыстырғанда тер бездерінің кеш дамуын көрсетеді (27).

Көру және есту қабілетін өңдеудің ауытқулары көздің тері альбинизмінің белгіленген белгілері болып табылады (6, 28). Альбино егеуқұйрықтарға қарағанда пигментті визуалды-кеңістіктік және есту сигналдарын өңдеуге қатысатын сенсорлық құрылымдар мен ми аймақтарында DA ұлпаларының жоғары деңгейі табылды [29, 30]. Осылайша, тирозиназаға тәуелді DA өндірісі сенсорлық өңдеуге байланысты нейрондық проекциялардың дамуына қатысуы мүмкін. Альбинизмдегі ретинальды аномалиялардың жергілікті тирозиназаға тәуелді L-допа немесе DA өндірісімен байланысты болу мүмкіндігі L-допаның альбинос көздеріне қосылуы ретинальды жасуша дамуының үлгілерін қалыпқа келтіретіні туралы тұжырымдармен расталады (31).

Пигментті пигментті тышқандар мен қояндарға қарағанда орталық жүйке жүйесіне төзімділігі DA-допаминергиялық нейротоксиндердің әсерін төмендетеді (32-34) және жеңіл пигментті нәсілдерге қарағанда (35-37) Паркинсон ауруының төмен жиілігі нейродегенеративті бұзылыстарда тирозиназаға тәуелді DA өндірісінің ықтимал әсері. DA-ның тирозиназаға тәуелді өндірісі Паркинсон ауруын емдеуде тирозиназаның терапиялық қолданылуын қолдайды [38].

Қысқаша айтқанда, бұл зерттеу тирозиназаның бұрын танылмаған функциясын дамудың арнайы перифериялық DA өндірісінің негізгі детерминанты ретінде белгілейді. Бұл функция тирозиназа және дофаминергиялық нейрондық немесе паракриндік жүйелерді қамтитын физиологиялық және патологиялық процестерді түсінуді жақсартуға әкелуі мүмкін.

Др. М.Риос пен Д.Чикараишиге TH мутант тышқандарының дамуына алғыс білдіреміз. Докторға алғыс айтамыз. С.Ландис, Д.С.Голдштейн және И.Дж.Копин эксперименттерді жобалауға және нәтижелерді түсіндіруге көмектескені үшін. Зерттеуді NS35639 грантының Ұлттық денсаулық институттары ішінара қолдады.