Ақпарат

1.6: Қартаюдың әсері мен жылдамдығы - биология

1.6: Қартаюдың әсері мен жылдамдығы - биология


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Қартаю - жетілу кезінде басталып, өліммен аяқталатын процесс. Адамның қартаю процесі оның генетикалық құрамы мен қоршаған орта факторларының жиынтығымен анықталады.

Бұл курста әрбір дене жүйесі терең зерттеледі және жалпы әр жүйенің жұмыс істеу қабілеті жеке жаста төмендейді. Сонымен қатар, дене жүйелерінің функционалдығының төмендеуі қартаю процесінің қалыпты бөлігі болып табылады және ауру тудырмайды, қартаю мен аурудың арасындағы байланыс жақсы белгілі. Қарт адам үлкен аурудан қайтыс болады. Бұл көбінесе дененің қартаюына байланысты физиологиялық стрессті көтеруге және гомеостазды сақтауға қабілеттілігінің төмендеуіне байланысты.

Гомеостазды сақтау ағзаның ішкі жағдайын үнемі бақылауын талап етеді. Дене температурасынан қан қысымына дейін белгілі бір қоректік заттардың деңгейіне дейін әрбір физиологиялық жағдайдың белгілі бір нүктесі бар. Абелгіленген нүкте – қалыпты диапазон өзгеретін физиологиялық мән. Қалыпты диапазон – оңтайлы сау және тұрақты мәндердің шектеулі жиынтығы. Мысалы, адам денесінің қалыпты температурасы үшін белгіленген нүкте шамамен 37 ° C (98.6 ° F) дене температурасы мен қан қысымы сияқты физиологиялық көрсеткіштер қалыпты нүктеде бірнеше градус жоғары және төмен ауытқуға бейім. Мидағы басқару орталықтары физиологиялық параметрлерді реттеуде және оларды қалыпты диапазонда ұстауда рөл атқарады. Дене гомеостазды ұстап тұру үшін жұмыс істейтіндіктен, қалыпты диапазоннан кез келген елеулі ауытқуға қарсы болады және теріс кері байланыс деп аталатын процесс арқылы гомеостаз қалпына келтіріледі. Теріс кері байланыс - бұл қалыпты диапазоннан асқан кезде әрекетті кері қайтару арқылы физиологиялық реакцияның қалыпты ауқымнан асып кетуіне жол бермейтін механизм. Теріс кері байланыс арқылы гомеостазды қолдау барлық уақытта бүкіл денеде жүреді.


Қартаю мен денсаулық

Дүние жүзі бойынша халықтың қартаю қарқыны да күрт өсуде. Францияда 60 жастан асқан халықтың үлес салмағының 10% -дан 20% -ға өзгеруіне бейімделу үшін 150 жылға жуық уақыт болды. Алайда, Бразилия, Қытай және Үндістан сияқты жерлерге дәл солай бейімделу үшін 20 жылдан астам уақыт қажет.

Ел халқының егде жастағыларға және халықтың қартаюы деп аталатын таралуына қарай бұл өзгеріс табысы жоғары елдерде басталды (мысалы, Жапонияда халықтың 30% -ы 60 жастан асқан), қазір ол төмен және орта ең үлкен өзгерісті бастан кешіп отырған табысты елдер. Ғасырдың ортасына қарай көптеген елдер, мысалы. Чили, Қытай, Иран Ислам Республикасы мен Ресей Федерациясында Жапонияға қарт адамдардың үлесі ұқсас болады.

Ұзақ өмір тек қарт адамдар мен олардың отбасыларына ғана емес, жалпы қоғамға да мүмкіндіктер әкеледі. Қосымша жылдар қосымша білім алу, жаңа мансап немесе ұзақ уақыт бойы назардан тыс қалған құмарлықты ұстану сияқты жаңа әрекеттермен айналысу мүмкіндігін береді. Қарт адамдар да өз отбасылары мен қауымдастықтарына көп үлес қосады. Дегенмен, бұл мүмкіндіктер мен үлестердің көлемі бір факторға байланысты: денсаулық.

Дегенмен, бүгінгі күні егде жастағы адамдардың ата-аналарына қарағанда денсаулығы жақсырақ екенін көрсететін дәлелдер аз. Соңғы 30 жылда табысы жоғары елдерде ауыр мүгедектік көрсеткіштері төмендегенімен, сол кезеңде жеңіл және орташа мүгедектікте айтарлықтай өзгеріс болған жоқ.

Егер адамдар осы қосымша өмір жылдарын жақсы денсаулықта өткізсе және олар қолдау көрсететін ортада өмір сүрсе, олардың өздері бағалайтын нәрселерді жасау қабілеті жас адамнан айырмашылығы аз болады. Егер бұл қосымша жылдарда физикалық және ақыл -ой қабілетінің төмендеуі басым болса, қарт адамдар мен қоғам үшін салдары неғұрлым теріс.

Қартаюды түсіндірді

Биологиялық деңгейде қартаю уақыт өте келе молекулярлық және жасушалық зақымдардың алуан түрлілігінің жинақталуының әсерінен туындайды. Бұл физикалық және ақыл -ой қабілетінің біртіндеп төмендеуіне, ауру қаупінің артуына және ақырында өлімге әкеледі. Бірақ бұл өзгерістер сызықты да, дәйекті де емес, және олар тек адам жасына байланысты. Кейбір 70 жастағы адамдардың денсаулығы мен жұмысы жақсы болса, басқа 70 жастағы адамдар әлсіз және басқалардан айтарлықтай көмек қажет.

Биологиялық өзгерістерден басқа, қартаю зейнеткерлікке шығу, қолайлы үйге қоныс аудару, достар мен серіктестердің өлімі сияқты өмірдің басқа ауысуларымен де байланысты. Қартаюға қоғамдық денсаулық сақтау шараларын әзірлеу кезінде егде жаспен байланысты шығындарды жеңілдететін тәсілдерді ғана емес, сонымен бірге қалпына келтіруді, бейімделуді және психоәлеуметтік өсуді күшейтетін әдістерді де ескеру маңызды.


Алғыс хаттар

Авторлар 2008 жылдың қыркүйегіндегі Қартаю биологиясы саммиті аясында өткен өте қызу пікірталас үшін барлық қатысушыларға алғысын білдіреді. Сонымен қатар, AB NIH гранттарының R01-AG028872 және P01-AG027734 және GBW гранттарының ішінара қолдауын мойындайды. NSF гранты PHY 0202180. GBW сонымен қатар Thaw Charitable Trust және Брайан және Джун Цван қорының қолдауын және Уолтер Фонтана және Михал Джазвинскимен пікірталастарын мойындағысы келеді.


Адамнан басқа жануарлар түрлерінің қартаюындағы және ұзақ өмір сүруіндегі жыныстық айырмашылық

Жануарлардың көпшілігінде еркек пен ұрғашының өлім -жітімінде айтарлықтай айырмашылықтар бар. Аналықтардың еркектерден артық өмір сүруі немесе керісінше болуы таксондар арасында ерекшеленеді. Бұл бөлімде біз осы контексте ең көп зерттелген түрлерге (яғни, сүтқоректілер, құстар мен жәндіктер) назар аудару және көп жағдайда орындалған зерттеулерге шолу жасау арқылы өмір ағашының қартаюы мен ұзақ өмір сүру үлгілеріндегі жыныстық айырмашылықтарға қысқаша шолуды ұсынамыз. жабайы популяцияларда.

Сүтқоректілер мен құстар

Адам емес сүтқоректілерде ұзақ өмір сүрудегі жыныстық алшақтық ұзақ уақыт бойы ерлер мен әйелдердің максималды өмір сүру ұзақтығын салыстыру арқылы өлшенді (1-қорапты қараңыз). Сол сияқты, біз популяцияларға сипаттағандай, ұзақ өмір сүру жазбалары көптеген түрлерде ұрғашыда болады, бірақ кейбір түрлерде жыныстық айырмашылық шамалы айырмашылықсыз (кесте 1). Тағы да, адам популяцияларында байқалғандай, өмір сүру ұзақтығы бойынша жыныстық алшақтықтың бағыты бір түрдің популяциялары арасында ортақ болып көрінеді [31], бірақ шамасы әр түрлі. Белгілі бір түрдің популяциялары арасындағы жыныстық айырмашылықтың әр түрлі шамасы қоршаған орта жағдайлары адамдарда айтылғандай жалпы көріністі өзгертетінін көрсетеді. Мысалы, ірі мүйізді қойлардың солтүстік-американдық еркін мекендейтін үш популяциясын салыстырған кезде (Ovis canadensis), максималды ұзақ өмір сүрудегі жыныстық алшақтық кейбір популяциялардағы жыныстар арасындағы тең дерлік ұзақ өмір сүруден өзгеруі мүмкін, ал әйелдер басқа популяцияларда еркектерден 5 немесе 6 жылға артық өмір сүреді [32].

1960 жж. Бастап омыртқалыларда ұзақ мерзімді зерттеулердің санының өсуі, оған туғаннан өлгенге дейін бақыланатын адамдар қатысады [33], қазір көптеген жабайы популяциялар үшін екі жыныста да жас ерекшеліктеріне сәйкес өмір сүрудің сенімді бағасын алуға мүмкіндік береді. Мұндай жоғары сапалы деректердің болуы қартаю көрсеткіштерін (мысалы, қартаюдың басталу жасы және қартаю жылдамдығы, 1-кестені қараңыз) дөрекі түрде байқалғанға қарағанда дәлірек бағалау арқылы өлім-жітімдегі жыныстық айырмашылықтарды егжей-тегжейлі зерттеуге мүмкіндік береді. ұзақ өмір сүру ұзақтығы (сүтқоректілердегі қартаю көрсеткіштері туралы толық талқылау үшін [34] қараңыз). Таңқаларлық емес, сүтқоректілердің кең ауқымында ер адамдар әдетте әйелдерге қарағанда қартаюдың жоғары деңгейін көрсетеді [35,36,37], тіпті кейбір популяцияларда қартаю үлгісіндегі жыныстық алшақтық анықталмаса да (мысалы, [38, 39] ). Мұндай таңқаларлық ерекшеліктер қартаю үлгілеріндегі жыныстық айырмашылықтың эволюциялық тамырларын жақсы түсіну үшін құнды биологиялық үлгілерді құрайды. Өлім -жітімдегі жыныстық айырмашылық бойынша, құстар сүтқоректілерге қарағанда тұрақты емес үлгі көрсетеді. Көптеген құстардың түрлерінде жасына байланысты өлім траекториясының айырмашылығы өте аз (кесте 1). Алайда, сүтқоректілерден айырмашылығы, құстарда әлі де қартаю үлгісіндегі жыныстық айырмашылықты ауқымды салыстыру жоқ. Шынында да, бүгінгі күнге дейін өлім -жітімдегі жыныстық айырмашылықты зерттеген көптеген зерттеулер ересектердің орташа өліміне негізделді ([40, 41], 1 -кестені қараңыз).

Жәндіктер

Омыртқалылардан айырмашылығы, жәндіктердің қартаю кезіндегі жыныстық айырмашылығы бойынша зерттеулердің көпшілігі зертханалық бақыланатын эксперименттер көмегімен жүргізілді. Жұптасу емі мен генотиптердегі айырмашылықтар өмір сүру кезеңіндегі жыныстық алшақтықты зертханалық эксперименттерде өте өзгермелі ете алатынына қарамастан [2, 42], кейде өлім-жітімнің күрделі траекторияларын ашуға мүмкіндік беретін көптеген адамдарды зерттеу тиімді. . Шамамен 600 000 медифли қатысқан демографиялық зерттеуде (Капитата кератиті) әр жыныстың Кэри және т.б. (1995) көрсеткендей, өлім -жітім ерте жастағы әйелдерде жоғары, ал ересектерде өлім жиілігі 20 -дан 60 -қа дейінгі еркектерде жоғарылайды (яғни өлім кроссовері), ақырында өлім жыныстар арасында айырмашылығы жоқ. өмір [43]. Жәндіктердің табиғи популяциясында еркек пен аналық арасындағы тіршілікке байланысты белгілерді салыстыру негізінен Диптерада жүргізілген.Telostylinus angusticollis), онда адамдар пайда болғаннан кейін көп ұзамай белгіленуі мүмкін. Еркін өмір сүретін еркектер әйелдерге қарағанда күрт қысқа өмір сүретін көрінеді (яғни, әйелдердің максималды өмір сүру ұзақтығы 18 күн, еркектердікі 10 күн ғана) және одан да күтпеген жерден қартаю (жасына байланысты өлім-жітімнің жоғарылауымен өлшенеді) 1) қорап тек еркектерде байқалды [44]. Зертханаға негізделген популяцияда жыныстық спецификалық параллель салыстыру жүргізілді T. angusticollis (бірдей табиғи популяциядан алынған) жыныс алшақтығы анағұрлым аз байқалса да, әйелдер де бақыланатын жағдайларда еркектерден асып түсетінін анықтады [44], бұл өлім-жітімдегі жыныстық айырмашылықтарды зертханалық бағалау кейде не болып жатқанын экстраполяциялау үшін жаңылыстыруы мүмкін екенін көрсетеді. жабайы табиғатта. Өмір сүру ұзақтығының жыныстық айырмашылығы Odonates -те де зерттелді, өйткені дамфельдер сияқты түрлердегі дараларды белгілеуге және бақылауға болады [45]. Дегенмен, бұл таксонда өмір сүру ұзақтығының жыныстық алшақтығы түрлер бойынша әр түрлі болады (1-кесте). Тұтастай алғанда, жәндіктер сүтқоректілер мен құстарды біріктіргеннен әлдеқайда кеңірек түрлер жиынтығын қамтитынын және қартаю/ұзақ өмір сүрудегі жыныстық алшақтық осы уақытқа дейін өте аз жәндіктер түрлерінде зерттелгенін атап өту маңызды. Бұл бізге осы таксондағы қартаю/ұзақ өмір сүрудегі жыныстық айырмашылықтың жалпы бағыты мен шамасы туралы қандай да бір нақты қорытынды жасауға мүмкіндік бермейді.

Келесі екі бөлімде біз осы заңдылықтарды түсіндіру үшін ұсынылған гипотезаларды талқылаймыз.


Бүйрек жүйесі

Бүйрек массасы жасына қарай азаяды [10]. Бұл нефрондардың азаюын көрсетеді [11]. Бүйрекішілік тамырлық өзгерістер де пайда болады, олар кортекстегі афферентті артериолалардағы қан ағымының төмендеуіне әкелетін тамыр шоғырының гиалинизациясынан тұрады [12]. Қартаю кезінде медулярлық тамырларда өзгерістер байқалмайды [13]. Бүйрек плазмасының ағыны да, шумақтық фильтрация жылдамдығы да жасқа қарай төмендейді. Төмендеу біркелкі немесе біркелкі емес, алайда [14, 15]. Гломерулярлық фильтрация жылдамдығының төмендеуіне қарамастан, бұлшықет массасының жасқа байланысты жоғалуына байланысты плазмалық креатинин деңгейінің жоғарылауы байқалмайды. Сондықтан креатинин егде жастағы науқастарда шумақтық сүзілу жылдамдығының сенімді көрсеткіші болып табылмайды. Қан сарысуындағы цистатин С сияқты басқа маркерлер креатинин клиренсін өлшеуде креатининге қарағанда айтарлықтай артықшылықтар бермейді [16].

Қышқыл-негіз балансы физиологиялық жағдайда сақталады, бірақ аммоний иондарының бүйрек түтікшелі секрециясының бұзылуына байланысты болуы мүмкін қышқылдық жүктемелермен күресуге қабілетсіздіктен стреске реакцияның төмендеуі анықталады [17]. Су тапшылығы кезінде зәрді шоғырландыру қабілеті төмендейді. Бұл нефрондар санының азаюының еріген жүктемені көтере алмауынан немесе медуклярлы гломерулалардың перфузиясының жоғарылауынан болуы мүмкін, бұл медулярлы жууды тудырады [11, 17]. Судың жүктелу реакциясы да нашарлайды, бірақ жауапты механизмдер түсініксіз. Базальды вазопрессин секрециясы егде жастағы адамдарда қалыпты болуы мүмкін. Алайда, судың жетіспеушілігіне қалыпты да, төмендеген де жауаптар сипатталған [18, 19]. Тұзды үнемдеу мүмкіндігі сақталғанымен, шығынды теңестіруде кешігу бар [20]. Тұз бен судың реттелуінің өзгеруі шөлдеу механизмдерінің жасына байланысты өзгеруіне де әсер етеді. Плазмалық осмолитализмнің айтарлықтай жоғарылауына қарамастан, қарт адамдарда сусыздану кезінде шөлдеудің төмендеуі туралы хабарланды [18]. Мүмкін болатын тетіктерге ауыздың құрғауының төмендеуі және ренин-ангиотензин-альдостерон осінің белсенділігінің артуы жатады [18, 21].


Әдістері

Жануарлар

Зерттеу Ұлттық қартаю институтының (NIA/NIH) ішкі зерттеу бағдарламасында AGEMAP (тінтуірдің қартаюындағы ген экспрессиясының атласы жобасы) бөлігі ретінде жүргізілді [74-76]. C57BL/6 тышқандары қартаюдың ұлттық институтынан (NIA) кеміргіштер колониясынан 3 апта, 5, 15 және 23 айда сатып алынды. Тышқандар стандартты AL және CR шарттарында ұсталды [20]. CR когорттарында калория мөлшері 14 аптадан бастап 3 апта ішінде кезең -кезеңмен 60% деңгейіне дейін төмендетілді. NIA Intramural Research бағдарламасының тышқан қондырғысына ауысқаннан кейін тышқандар сол жағдайда сақталды. Тышқандар жеке үйге орналастырылды. Тышқандар 1, 6, 16 және 24 айлық кезінде эвтанизацияланды, ал органдар тез алынып, RNA кейінірек -20 ° C температурада сақталды. CR тышқандары күн сайын таңғы 9-дан 11-ге дейін тамақтандырылды, бірақ соңғы күні тамақтандырылмады және түске дейін эвтанизацияланды. AD тышқандары үнемі азық -түлікпен қамтамасыз етілді. Бұл жобада тышқандарды қолдануды NIA-IRP жануарларды күту және пайдалану комитеті мақұлдады.

Микротәжірибелер

РНҚ экстракциясы, таңбалау және микромассивте будандастыру жас, жыныс және диетаның әрбір комбинациясы үшін екі репликациямен әрбір тінтуір үшін тәуелсіз орындалды (14 микромассив аналық бездер үшін және 14 аталық без үшін пайдаланылды). Бұл зерттеу үшін екі репликация жеткілікті болды, себебі мақсат әр ген үшін гендік экспрессияның жеке өзгергіштігін бағалауға емес, жасы мен диетасына байланысты гендік экспрессияның өзгеруінің негізгі тенденцияларын бейнелеу болды. Соңғы тапсырма көп қайталауды қажет етеді, бірақ ол бұл жұмыстың ауқымынан тыс болды. Экспрессияның жоғары жеке өзгергіштігі бар гендер біздің статистикалық талдауымызда маңызды емес болып шықты, сондықтан еленбеді. Талдаудың көп бөлігі (CR жас ерекшеліктерінің әсерінен басқа) нәтижелердің сенімділігін арттыратын кемінде төрт үлгіге негізделген. Жалпы РНҚ бүкіл мүшеден (аналық без немесе аталық без) алынған. Тін Bead Beater (Bio-Spec, Bartlesville, OK) арқылы өңделді, содан кейін RNeasy Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA Invitrogen) арқылы РНҚ тазартылды. Жалпы РНҚ Cy3-CTP арқылы таңбаланды. Флуоресцентті таңбаланған микроарреттік нысандар РНҚ -ның жалпы үлгілерінің 2,5 мкг аликвоттарынан төмен РНҚ кіретін флуоресцентті сызықтық күшейту жинағын (Agilent) пайдаланып дайындалды. Эталондық мақсат (Cy5-CTP-таңбаланған) Stratagene Universal Mouse Reference RNA-дан шығарылды. Мақсаттар RNeasy Mini Kit (Qiagen) көмегімен тазартылды, содан кейін NanoDrop сканерлеу спектрофотометрінде (NanoDrop Technologies) өлшенді. cRNA NIA Mouse 44K микромассивтері v2.1 және v2.2 (Agilent Technology шығарған бүкіл геномдық 60-мер олиго массивтері: сәйкесінше 012799 және 014117 конструкциялары) гибридтелді [77]. Барлық будандастыру Cy3-CTP таңбаланған бір эксперименттік нысанды Cy5-CTP таңбаланған әмбебап сілтеме (Stratagene) қалыпқа келтіру үшін қолданылған мақсатымен салыстырды. Микропарлар G4140-90030 Agilent хаттамасы бойынша будандастырылды және жуылды. Слайдтар стандартты параметрлерді қолдана отырып, Agilent DNA Microarray сканерінде сканерленді, оның ішінде PMT автоматты реттеу. Осы жарияланымда талқыланған микромассив деректері NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) [78] ішінде сақталған және GEO Series қосылу нөмірі GSE7502 арқылы қол жетімді. Деректер NIA Array Analysis бағдарламалық жасақтамасында да бар [79, 80].

Статистикалық талдау

Микромассив нәтижелерінің статистикалық талдауы таңбалары бар 25 585 артық емес гендер негізінде NIA Array Analysis бағдарламалық құралын [79, 80] пайдаланып жасалды (Қосымша файл 1). Аналық безге арналған әртүрлі массив нұсқаларымен орындалған репликациялардың екі топтамасының арасындағы айырмашылықтарды жою үшін медианалық орталықтың жаһандық реттеуі пайдаланылды (аталық үлгілердің барлығы v2.2 массивтерінің бір нұсқасымен орындалды). Әр ген үшін біз бір жастағы және диетадағы тышқандардан алынған үлгілер үшін әр түрлі массивтік нұсқалармен алынған журналдың трансформацияланған гендік экспрессия мәндерінің арасындағы айырмашылықты бағаладық, содан кейін бұл айырмашылықтардың медианасын журналға түрлендірілген барлық өрнек мәндеріне түзету ретінде қолдандық. v2.1 массивтерінен алынған ген. Егер ген бірнеше олигомен ұсынылған болса, біз қарқындылығының ең маңызды өзгерісі бар олигоны таңдадық. Бір факторлы ANOVA интенсивтілігі ұқсас гендер үшін орташа жылжымалы қателік дисперсиясынан төмен түспейтіндей жеке гендер үшін қателік дисперсиясын түзетумен және статистикалық маңыздылықты бағалау үшін FDR әдісімен орындалды [81]. FDR тексерілген гипотезалардың санына түзетілген. Ген экспрессиясының айырмашылығы FDR шегінің ең көбі 0,1 және қатпарлардың өзгеруінің кемінде 1,5 негізінде маңызды деп саналды. Жас әсерлері жас (1 және 6 айлық) гонадаларды қарт (16 және 24 айлық) жануарлармен салыстыру арқылы зерттелген. Сонымен қатар, біз екі факторлы сызықтық регрессияны жасы мен диетасы бар тәуелсіз айнымалылар ретінде қолдандық. б = 0,05 жас әсеріне қолданылады. Егер екі сынақтан да өтсе, гендер жасқа байланысты деп саналды. Диетаның әсері CR диетасындағы жануарлардың гонадалық үлгілерін AL диетасындағы жануарлардың сынамалар тобымен салыстыру арқылы зерттелді. Бұл талдауда біз 6 айдан 24 айға дейінгі тышқандардың деректерін жастық әсерлерге сәйкес түзетуді біріктірдік: x қарапайым' = x adi- М а+ М, қайда x adi'-бұл жас бойынша журналға өзгертілген гендік өрнек а, диета d, және репликация мен, x қарапайымбұл жас бойынша журналға өзгертілген гендік өрнек а, диета d, және репликация мен, М а-бұл журналға трансформацияланған жас бойынша орташа өрнек а (диеталар мен репликация біріктірілген), және М бұл барлық жастағы адамдар үшін журналға айналған гендердің орташа өрнегі. Сонымен қатар, біз стандартты екі факторлы ANOVA-ны өзара әсер етпестен және шекті мәнмен қолдандық б = 0,05 диетаның әсеріне қолданылады. Егер екі сынақтан да өтсе, гендер диетаға тәуелді деп саналды. CR жас ерекшелігі әсерлері барлық жастағы және диеталар үшін ANOVA қателік дисперсиясын қолданатын құралдарды жұппен салыстыру арқылы анықталды. Жалған позитивтерді азайту үшін біз CR жасына әсер ететін гендерді алып тастадық, егер бұл әсерлер басқа жас тобында жойылса. Атап айтқанда, егер ген шығарылса x · x 1 < 0 және |x 1| > 0,3333 · |x|, қайда x диета ең күшті әсер еткен жас тобындағы CR/AL генінің экспрессиясының журналдық қатынасы және x 1 кез келген басқа жас тобындағы CR/AL гендік экспрессиясының логикалық қатынасы. PCA ген экспрессиясының негізгі үлгілерін анықтау үшін қолданылды [79]. Таңдалған гендер тізіміндегі GO аннотация терминдерін талдау шекті мәндер ретінде ең көбі 0,1 және байыту коэффициенті кемінде 1,5 FDR көмегімен NIA Mouse Gene Index (mm7 нұсқасы) бағдарламалық құралын [82] пайдалану арқылы жасалды. Талдау үшін тек гендік таңбалары бар артық емес гендер қолданылды. Статистикалық маңыздылық гипергеометриялық үлестіру мен FDR әдісінің көмегімен бағаланды, ол сипатталғандай GO артық санаттарын есепке алу үшін түзетілді [83].

РТ-ПТР талдау

РНҚ микроорганизмдерінің гибридизациясының тағы бір үлгісі қосымша биологиялық репликамен бірге (барлығы, Н. = 3) сандық кері транскрипция (RT)-ПТР үшін пайдаланылды. Жалпы РНҚ ДНҚ-мен өңделген (ДНҚ-сыз, Амбион, Остин, TX, АҚШ), кездейсоқ гексамермен күйдірілді және ThermoScript кері транскриптазасымен cDNA-ға кері транскрипцияланды (Invitrogen, Carlsbad, CA, АҚШ). ПТР праймер жұптары Vector NTI бағдарламалық құралының (Invitrogen) көмегімен әзірленді және аналық безде немесе SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA, АҚШ) көмегімен аналық безде немесе аталық безде сыналған. Әрбір праймер жұбы тура және кері праймер концентрацияларының матрицасын пайдаланып орындалды және ампликонның жоғары ерекшелігі бар оңтайлы праймер концентрацияларын анықтау үшін шекті цикл өлшемдері диссоциация қисықтарымен салыстырылды. ABI 7700 Sequence Detection System (Қолданбалы биожүйелер) бойынша гендер сандық RT-ПТР көмегімен талданды. Реакциялар 12,5 мкл SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems), 2,0 мкл праймерлер, 0,5 мкл H2O және 10,0 мкл cDNA 5,0 нг/мкл бар 25 мкл көлемде орнатылды. Праймерлер мен салыстырмалы концентрациялар тізімі 19-қосымша файлда жинақталған және нәтижелер Қосымша 20-файлда көрсетілген. Термиялық цикл 50°C температурада 2 минуттық инкубациялаумен, одан кейін 15 секунд бойы 95°C температурада екі сатылы ПТР күшейтумен басталды. және 60°C 40 рет 40 рет қайталанады. Мақсатты мРНҚ мөлшері сәйкес стандартты қисықтан анықталды және қалыпқа келтіру үшін H2A.2 мРНҚ мөлшеріне бөлінді.


Қартаюдың негізгі себебі ретінде ДНҚ зақымдануы

ДНҚ-ны қалпына келтіру жүйесі дамыған организмдердің әр түрлілігіне қарағанда, ДНҚ-ның зақымдануы биологиялық әлемде жиі кездеседі. Бұрын көп жасушалы организмдердің микробтық ДНҚ-ны зақымданудан, демек, қартаюдан мейоз кезінде тиімді рекомбинациялық жөндеу арқылы қорғауға болады деп ұсынылған болатын. Соматикалық сызық ДНҚ -ның зақымдалуынан осал болуы мүмкін, сондықтан салыстырмалы түрде аз жөндеудің арқасында қартаюға ұшырауы мүмкін. Қартаюдағы ең маңызды ДНҚ зақымданулары әлі белгісіз болса да, бұл эндогендік зақымданудың бірнеше түріне дәлел. ДНҚ -ның зақымдануы транскрипция мен репликацияға кедергі келтіретіні дәлелденді, осылайша жасуша қызметі мен өлімге әкеледі. Сүтқоректілерде жасы ұлғайған сайын көптеген әртүрлі тіндердің функцияларының үдемелі төмендеуі байқалады. Орталық жүйке жүйесінің жұмысының нашарлауы қартаю процесінің маңызды бөлігі болып көрінеді. Бұл постмитоздық ми тінінде кездесетін ДНҚ қалпына келтіру қабілетінің төмендігіне байланысты болуы мүмкін және бұл тінде ДНҚ зақымдануының жиналуына әкелуі мүмкін. Сондай-ақ, түрлердің ұзақ өмір сүруі тіндердің ДНҚ қалпына келтіру қабілетіне тікелей байланысты екендігіне және ДНҚ-зақымдайтын агенттермен емделу арқылы немесе генетикалық ақаулы жөндеуі бар адамдарда қартаюды жеделдетуге болатындығы туралы дәлелдер қарастырылады. Соматикалық мутация қартаюдың себебі болуы мүмкін деген пікір жиі айтылса да, қазіргі дәлелдер оның ДНҚ зақымдануына қарағанда маңыздылығы төмен екенін көрсетеді. Жастық шақта қолайлы, бірақ кейін зиянды гендерге ерекше мән беретін қартаю эволюциясының көрнекті теориясы жасушалардың постмитоздық күйге дифференциациялануы кезінде ДНҚ жөндеуін төмендететін реттеуші гендер тұрғысынан талқыланады. Соңында, біз популяциядағы жеке адамдардың максималды ұзақ өмір сүруін анықтайтын факторлар ДНҚ зақымдануының пайда болу жылдамдығы, ДНҚ қалпына келтіру жылдамдығы, жасушалық артықшылық дәрежесі және стресске ұшырау дәрежесі болып табылады деп болжаймыз.


Қартаюдың жүрек пен қан тамырларына әсері

Адамдар қартайған сайын жүрек аздап ұлғаяды, қабырғалары қалыңырақ және сәл үлкенірек камералар пайда болады. Көлемінің ұлғаюы негізінен жүрек бұлшықетінің жеке жасушаларының мөлшерінің ұлғаюына байланысты. Жүрек қабырғаларының жасқа байланысты қатайуы сол жақ қарыншаның толып кетпеуіне әкеледі және кейде жүрек жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін (диастолалық жүрек жеткіліксіздігі немесе жүрек жеткіліксіздігі деп аталады), әсіресе қанның жоғарылауы сияқты басқа аурулары бар егде жастағы адамдарда қысым, семіздік және қант диабеті.

Демалыс кезінде үлкен жүрек жас жүрек сияқты жұмыс істейді, тек жүрек соғу жиілігі (бір минут ішінде жүрек соғу саны) аздап төмен болады. Сондай -ақ, жаттығулар кезінде қарт адамдарда жүрек соғу жиілігі жастарға қарағанда тез өспейді.

Артериялар мен артериолалардың қабырғалары қалыңдап, тамырлардың ішіндегі кеңістік аздап кеңейеді. Артериялар мен артериолалардың қабырғаларындағы серпімді тін жоғалады. Бұл өзгерістер бірге кемелерді қаттырақ және аз серпімді етеді. Артериялар мен артериолдардың серпімділігі төмен болғандықтан, адамдар тұрғанда қан қысымы тез реттелмейді, ал қарт адамдарда бас айналу қаупі бар немесе кейбір жағдайларда кенеттен орнынан тұрғанда есінен танып қалады.

Адамдар қартайған сайын артериялар мен артериолалар серпімді болмайтындықтан, олар жүректің ырғақты сорғысы кезінде тез босаңсыта алмайды. Нәтижесінде, жүрек қысылғанда (систола кезінде) қан қысымы жас адамдарға қарағанда жиі жоғарылайды. Егде жастағы адамдарда диастола кезінде қалыпты қан қысымымен систола кезінде аномальды жоғары қан қысымы жиі кездеседі. Бұл бұзылыс оқшауланған систолалық гипертензия деп аталады.

Жүректің және қан тамырларының қартаюының көптеген әсерін жүйелі жаттығулар арқылы азайтуға болады. Жаттығу адамдарға қартаю кезінде жүрек-тамыр және бұлшықет фитнесін сақтауға көмектеседі. Жаттығу қай жаста басталғанына қарамастан пайдалы.


Нәтижелер

Деректердің үш немесе одан да көп жетіспейтін блоктары негізінде егде жастағы екі субъекті талдаудан шығарылды (N = 18 M = 66,3 жас, SD = 4,1 10 F 17,9 жылдық білім, SD = 3,1). Қосымша екі пәнге техникалық ақаулардың немесе пернетақтада саусақтардың дұрыс орналаспауының салдарынан екі немесе одан да көп дәйекті емес блоктардың деректері жоқ болды. Модельдік болжамдалған RT және жетіспейтін блоктардың дәлдігі қоршаған блоктардан интерполяцияланды.

Дәлдікті талдау

Логистикалық трансформациядан кейін әр сеанс пен күн бойынша әр шарттың дәлдігі (FR, IF) сызықтық аралас әсерлі модельге берілді. Деректермен расталған кездейсоқ эффектілердің максималды моделі қатысушыларға кездейсоқ әсер етуді, сызықтық көлбеуді және квадраттық көлбеуді қамтиды. Негізгі әсерлер тәулік ішінде анықталды (t (690.8) = 6.909, p & lt 0.001), сызықтық көлбеу (t (456.9) = 2.368, p & lt 0.05), жас тобы (t (880.0) = 4.807, p & lt 0.001), бірақ жұптық жиілік емес (t & lt1). Бұл нәтижелер көрсеткендей, 1) дәлдік 2 -ші күні 1 -ші күнге қарағанда жоғары болды, 2) қатысушылар әр күн ішінде екі жағдайда да жауап беру дәлдігін жақсартты, 3) жас ересектер жалпы егде жастағы адамдарға қарағанда жоғары дәлдікке қол жеткізді және 4) дәлдік айырмашылығы жоқ жиі жұптар (FR) мен сирек жұптар арасында (IF) (3 суретті қараңыз). Сонымен қатар, маңызды квадраттық эффект анықталды (t (690.7) = 2.419, p & lt 0.05), дәлдіктің өсуінің жалпы жылдамдығы күн өткен сайын төмендегенін көрсетеді.

Көлеңкеленген аймақтар стандартты қатені білдіреді. Сызықтық модельде ескерту, уақыт айнымалысы (сеанс) әр топтың сызықтық көлбеуі әр күннің ортасында есептелетіндей етіп орталықтандырылған (3 -сессия).

Дәлдік талдауы екі маңызды өзара әрекеттесуді анықтады. Біріншіден, біз күн мен жас тобы арасындағы маңызды өзара әрекеттесуді байқадық (t (690.8) = -3.108, p & lt 0.01), бұл егде жастағы ересектердің 1 -ші күнге қарағанда 2 -ші күні жоғары дәлдікке ие екендігін көрсетеді және бұл айырмашылық өзгерістен айтарлықтай жоғары болды жастарға арналған күндер. Екіншіден, күндізгі және квадраттық көлбеу арасында маңызды өзара әрекеттесу болды (t (691.3) = -2.809, p & lt 0.01), бұл сеанс бойынша дәлдіктің жоғарылауы 2 -ші күні 1 -ші күнге қарағанда тезірек төмендегенін көрсетеді. маңызды болды. Жас тобы мен жұптық жиілік арасындағы өзара әрекеттестік статистикалық маңызды болмағандықтан, бұл нәтиже бағалауға негіз болады. конфигурациялық оқыту жиі орындалатын жұптардағы RT салыстырмалы жылдамдығы ретінде, сирек орындалатын жұптармен салыстырғанда, екі жағдай арасындағы дәлдік айырмашылықтары негізсіз.

Қорытындылай келе, жас ересектер 2-ші күні егде жастағы ересектерге қарағанда дәлірек орындады. Сонымен қатар, жас ересектер 2-ші күні ерте пайда болған асимптотикалық көрсеткіштерге тезірек жетті. Керісінше, егде жастағы ересектер 2-ші күні дәлдіктің жоғарылауын жалғастырды. , екі жас тобы үшін де дәлдік сеанстарда FR мен IF шарттары арасында статистикалық түрде ерекшеленбеді. Дәлдік ұпайларында конфигурациялық оқыту әсері көрінбейтіндігі Хазелтиннің алдыңғы зерттеуіне сәйкес келеді [5], бұл бағалауды қолдайды. конфигурациялық оқыту FR және IF шарттары арасындағы дәлдіктегі айырмашылықтармен негізделмеген FR және IF шарттары арасындағы RT айырмашылығы ретінде.

Моторлық дағдылар (жиі орындалатын жұптарды талдау)

Деректермен расталған кездейсоқ әсерлердің максималды үлгісі асимптотаның кездейсоқ эффектілерін, RT азайту шамасын және қатысушылардың RT өзгеру жылдамдығын қамтыды. Бірінші күні асимптотаның (t (1310) = - 4.85, p & lt 0.001) және шамасының (t (1310) = -2.62, p & lt 0.01) топтары арасында елеулі айырмашылықтар байқалды, бірақ өзгеріс жылдамдығы емес (t) (1310) = -0.61, ns). 4 -суретте көрсетілгендей, бұл нәтижелер екі топта да 1 -ші күні блоктар бойынша РТ -да статистикалық түрде елеулі төмендеуді көрсеткенін көрсетеді. Жас ересектер үлкендерге қарағанда 284 мс қысқа асимптотаға жақындады, бірақ егде жастағы ересектерде айтарлықтай төмендеу байқалды. Бұл айырмашылықтарға қарамастан, топтар бірінші күні асимптотаға жету жылдамдығында ұқсас болды.

Тек жиі орындалатын жұптар модельденеді, бұл жиі және сирек кездесетін жұптарды салыстырудан гөрі, бұл конфигурациялық оқытудан бөлек моториканы үйренуді бағалаудың негізгі жауап жылдамдығы). Қатысушылар күніне 5 сессияның әрқайсысында 7 жұптық жауаптар блогын орындады, олар жоғарыдағы суретте 1-ші және 2-ші күндер үшін 1-ден 35-ке дейінгі блоктар түрінде берілген. сызықтар модель болжамды мәндерді білдіреді.

3-параметрлі модель күндер бойынша емес, күніне ең жақсы бағаланғандықтан, бөлек үлгі 2-ші күн үшін бағаланды. Сондай-ақ 2-ші күні асимптотада (t(1304) = 58,95, p < 0,001), магнитудада айтарлықтай өнімділік артуы байқалды. RT азаюы (t (1304) = 8.66, p & lt 0.001) және топтар арасындағы өзгеру жылдамдығы (t (1304) = 7.75, p & lt 0.001) 0 -ден айтарлықтай ерекшеленді. Жетілген асимптоталар үшін топтар арасындағы айырмашылықтар байқалды (t ( 1304) = - 3,54, p & lt 0,001), шамасы (t (1304) = -2,03, p & lt 0,05) және өзгеру жылдамдығы (t (1304) = 2,15, p & lt 0,05). 1-ші күнге ұқсас, жас қатысушылар егде жастағы қатысушыларға қарағанда модель бойынша болжамды асимптотаға жақындады, бірақ егде жастағы қатысушылар RT-де үлкен төмендеу көрсетті. Алайда, 1 -ші күннен айырмашылығы, ересектер үшін 2 -ші күні жас ересектерге қарағанда RT -нің өзгеру жылдамдығы едәуір жоғары болды. Бұл нәтижелердің ықтимал түсіндірулерінің бірі - жас ересектер 2 -ші күні өнімділікті жоғарылатуды жалғастыруы мүмкін. ересектер өздерінің асимптотикалық көрсеткіштеріне 2-ші күннің басында тез қол жеткізуі мүмкін. Немесе егде жастағы ересектер 2-ші күннің 1-блогында ұстап қалудың төмендеуін сезінуі мүмкін, бұл кейінгі блоктарға қарағанда RT көрсеткіштерінің күрт төмендеуіне әкелді (қараңыз). Сақтау және үнемдеу қосымша материалдарда (S1 Мәтін)).

Конфигурациялық оқу ұпайлары

Оқытудың конфигурациялық ұпайлары сызықтық аралас әсерлер үлгісіне жіберілді, мұнда деректерді көрсететін ең қолайлы үлгі қатысушы үшін кездейсоқ кесуді қамтиды. Назар аударыңыз, конфигурациялы оқыту ұпайлары жоғары тәжірибелік жұптармен салыстырғанда жиі қолданылатын жұптар үшін салыстырмалы түрде тез жауап беру уақытын көрсететін етіп есептелген. Оқу ұпайлары 2-ші күні 1-күнге қарағанда жоғары болды (t(332.8) = 2.691, p < 0.01). Маңызды оқыту сеанстарда анықталды (t (333.50) = 2.804, p & lt 0.01). Квадраттық көлбеу мен тәулік арасындағы квадраттық әсер немесе өзара әсер немесе квадраттық көлбеу мен топ (ts & lt 1) анықталмады. Тұтастай алғанда, бұл нәтижелер конфигурациялы оқыту сызықтық уақыттық курстан өткенін көрсетеді. Бұл сондай-ақ бақыланатын және үлгіленген конфигурациялық оқыту ұпайларының графикалық салыстыруымен расталды (5-суретті қараңыз). The only significant interaction was a three-way interaction between day, linear slope, and age group (t(333.7) = 2.056, p < 0.05), indicating that on day 2 older adults experienced a significantly larger rate of configural learning gains than young adults. One explanation for this effect is that young adults may have reached their asymptote for frequent pairs at the end of day 1, while older adults continued to improve, which contributed to a higher configural learning score.

Dashed lines connect group average learning scores for each session shaded regions represent standard error solid lines represent model-predicted values. Note in linear model, the time variable (session) was centered so that the linear slope for each group was calculated at the midpoint of each day (session 3).

In sum, although young adults performed more accurately on the configural response task through day 2 compared to older adults, accuracy did not differ between FR and IF conditions for either young or older adults across sessions (Fig 3). This provided a basis for measuring configural learning as a relative speeding of RT in frequently practiced pairs compared to infrequently practiced pairs. Not surprisingly, older adults were generally slower than young adults (Fig 4), however, the configural learning scores of older adults were similar to those of young adults (Fig 5).


Additional file 1:

Supplementary figures that complement the main manuscript. (PDF 2877 kb)

Additional file 2:

Information for the samples with developmental disorders (cases) that were included in the main screen (Н. = 367). (TSV 216 kb)

Additional file 3:

Information for the healthy control samples that were included in the main screen (Н. = 1128). (TSV 633 kb)

Қосымша 4 файл:

Information about the different blood cell type deconvolution strategies that were benchmarked against the gold standard dataset (GSE77797). (XLSX 13 kb)

Additional file 5:

Information (including the source) about the continuous (epi) genomic features (ChIP-seq and RNA-seq data) that were included in our analysis to annotate the different sets of CpG sites. (CSV 1 kb)

Additional file 6:

DNA methylation (beta value) profiles for the 353 Horvath’s epigenetic clock CpG sites during aging for healthy individuals (gray) and Sotos patients (orange). A linear model (displayed in dark gray) can be fixed to each CpG site to model the changes in beta value with chronological age in the controls (gray). Information about whether the site is a differentially methylated position during aging (aDMP) or in Sotos patients (Sotos DMP) is also provided. Hyper, hypermethylated Hypo, hypomethylated No, not statistically significant after Bonferroni correction. (PDF 2811 kb)


Бейнені қараңыз: הזדקנות בצל העברה בין-דורית: פרופ עמית שרירא (Ақпан 2023).