Ақпарат

Қандай спецификалық мутациялар апоптоз механизмінің дұрыс жұмыс істемеуін тудыруы мүмкін?

Қандай спецификалық мутациялар апоптоз механизмінің дұрыс жұмыс істемеуін тудыруы мүмкін?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Қандай спецификалық мутациялар жасушадағы апоптоз механизмдерінің дұрыс жұмыс істемеуін тудыруы мүмкін? Мұндай мутациялардың кез келгені «қайтымды» ма, әлде олар тұрақты ма? Апоптоз механизмдерін бұзбай қандай мутациялар болуы мүмкін?


Апоптозбен проблемаларды тудыратын көптеген және көптеген ерекше жалғыз мутациялар бар.

Ең көп таралғандардың кейбірі P53, PTEN, MYC, APC және KRAS. Белгілі бір амин қышқылының өзгеруін қаласаңыз, KRAS G12D әсіресе күшті. Ол реттеуші доменді өшіру және KRAS конститутивті түрде белсенді ету арқылы жұмыс істейді.

Бұл қатаң мағынада «қайтарылатын» емес (менің ойымша, ұтыс лотерея билетін ұстау кезінде найзағай соғу деңгейінің сол жерде екінші репликация қатесінің ықтималдылығын қоспағанда). бастапқы негіз) бірақ көптеген жағдайларда жасушалар бірден толық қатерлі ісікке айналмай, компенсаторлық жолдарды реттейді немесе оның орнына қартаю жолдарын белсендіреді.

Мутацияларға келетін болсақ жасамаңыз апоптоздың бұзылуына әкеліп соқтырады, шексіз дерлік сан бар, өйткені апоптозға қатыспайтын гендердің үнсіз мутациялары немесе мутациялары есептеледі.

Егер сіз апоптоз үшін маңызды гендерде проблема тудырмай, қандай дыбыссыз мутациялар болуы мүмкін екенін айтсаңыз, әлі де көп нәрсе бар: ақуыздардың белсенді емес бөліктеріндегі ұқсас аминқышқылдарын ауыстыру үлкен әсер етуі екіталай.


Есту қабілетінің жоғалуындағы реактивті оттегі түрлері, апоптоз және митохондриялық дисфункция

Реактивті оттегі түрлерінің (ROS) өндірісі есту тіндеріндегі бірнеше апоптотикалық және некроздық жасушалардың өлу жолдарына қатысады. Бұл жолдар сенсорлық есту қабілетінің жоғалуының көптеген түрлерінің негізгі себептері болып табылады, соның ішінде жасқа байланысты есту қабілетінің жоғалуы, тұқым қуалайтын есту қабілетінің жоғалуы, ототоксикалық дәрілік есту қабілетінің жоғалуы және шудың әсерінен есту қабілетінің жоғалуы. ROS өндірісі дисфункционалды митохондриялық тотығу фосфорлануымен және ROS-байланысты ферменттердің жоғарылауымен немесе азаюымен туындауы мүмкін. Апоптотикалық жасушалардың өлу жолдары негізінен ROS өндірісімен белсендірілгенімен, есту қабілетінің жоғалуына байланысты ROS өндірісіне тәуелді емес басқа жолдар бар. Эндоплазмалық ретикулумның стрессі және жасушалардың некротикалық өлімі сияқты басқа жолдарды қосымша зерттеулер қажет.

1. Кіріспе

Гидроксил радикалдары, супероксид аниондары, сутегі асқын тотығы және синглет оттегі сияқты реактивті оттегі түрлері (ROS) негізінен сүтқоректілердің жасушаларының көпшілігінде митохондриялар арқылы түзіледі [1, 2]. Жасушалық метаболизмнің улы өнімдері ретінде қарастырылатын ROS көптеген физиологиялық процестерді реттейтін сигналдық молекулалар ретінде қызмет ете алады [3]. ROS физиологиялық және патологиялық жағдайларда апоптозды индукциялауда маңызды рөл атқарады Алдыңғы зерттеулер тотығу стрессінің жасушалық апоптозды сыртқы жасуша өлімінің рецепторлық жолы арқылы да, ішкі митохондриялық жасушалардың өлу жолы арқылы да тудыруы мүмкін екенін көрсетті [4]. ROS жинақталуы және одан кейінгі апоптоздың индукциясы бірнеше аурулар мен қартаюдың маңызды факторы болып табылады [5].

ROS-тың жоғарылауы және одан кейінгі апоптозды индукция есту қабілетінің жоғалуының бірнеше патологиясының дамуына әсер етті [6]. Сонымен қатар, есту қабілетінің жоғалуының кейбір түрлерінде митохондриялық дисфункция маңызды рөл атқарады [7]. Бұл шолуда біз есту қабілетінің жоғалуы патологиясында ROS, митохондриялық дисфункция және апоптоз индукциясының қатысуына назар аударамыз.

2. Кохлеа және есту қабілетінің жоғалуы

Кохлеа - ішкі құлақтың соңғы есту мүшесі. Корти органы кохлеаның негізгі құрамдас бөлігі болып табылады және сенсорлық шаш жасушаларының екі түрін қамтиды: ішкі және сыртқы шаш жасушалары. Дыбыс қысымының толқыны түтікшенің табанынан ұшына дейін тарағанда, тоқпаншаның базилярлы қабығы дірілдейді [8]. Шаш жасушаларының механикалық сезгіш органеллалары стереоцилиялардың ығысуы базилярлық мембрана дірілінен туындайды және трансдукциялық иондық арналарды ашады. Бұл калий мен кальций иондарының еніп, шаш жасушасының бүйір қабырғасы мен негізі бойындағы кернеуге тәуелді кальций арналарын белсендіретін трансдукциялық токты тудырады [9]. Ішкі шаш жасушалары постсинаптикалық афферентті нейрон үшін дыбыстық сигналдарды кодтау үшін нейротрансмиттер глутаматты шығарады [10]. Сыртқы шаш жасушалары ішкі шаш жасушаларына қарағанда зақымдануға әлдеқайда сезімтал.

Кохлеяның құрылымы мен ортасын сақтайтын басқа компоненттер мен тірек жасушалары бар. Stria vascularis және спиральды байлам кохлеаның бүйір қабырғасында орналасып, эндококлеарлық потенциалды (ЭП) тудырады [11]. EP кохлеяның эндолимфалық кеңістігіндегі оң кернеу болып табылады және трансдукциялық арналар арқылы калий тогын жүргізу және шаш жасушаларын ынталандыру үшін маңызды [12]. Спиральды ганглион модиолда орналасқан және нейрондық дыбыстық ақпаратты шаш жасушаларынан миға тасымалдайды. Көмекші жасушалардың бірнеше түрлері кохлеяда орналасады және гомеостазды және кохлеаның дірілін сақтайды, алайда кейбір механикалық функциялар әлі де зерттелуде [13].

Есту қабілетінің жоғалуы дыбыс сезімталдығының төмендеуі болып табылады және шамамен екі түрге бөлінеді: жүре пайда болған есту қабілетінің жоғалуы және тұқым қуалайтын есту қабілетінің жоғалуы. Жүре пайда болған есту қабілетінің жоғалуының белгілі түрлері: ототоксикалық дәрілік есту қабілетінің жоғалуы (ODIHL), жасқа байланысты есту қабілетінің жоғалуы (ARHL) және шудың әсерінен есту қабілетінің жоғалуы (NIHL). Есту қабілетінің жоғалуының әр түрінің патологиялық ерекшеліктері әртүрлі. ODIHL - бұл ототоксикалық препараттарды қабылдаудан туындаған, әдетте қайтымсыз есту қабілетінің жоғалуы және негізгі механизм - шаш жасушаларының жоғалуы [14]. NIHL - қатты дыбыстардың әсерінен болатын ішінара қайтымсыз есту қабілетінің жоғалуы және негізгі механизмдері Корти органының механикалық зақымдануы және шаш жасушалары мен спиральды ганглионның жоғалуы [15]. ARHL, сондай-ақ пресбикузия ретінде белгілі, қартаюға байланысты прогрессивті есту қабілетінің жоғалуы және негізгі механизмдері шаш жасушаларының, спиральды ганглион жасушаларының және стриа васкулярлық жасушалардың жоғалуы болып табылады [16]. Шудың әсерінен немесе қартаюда есту қабілетінің жоғалуынсыз жүйке жарақаты тінтуір үлгісінде ұсынылған [17]. Тұқым қуалайтын есту қабілетінің жоғалуы кохлеяның кейбір компоненттерінің дисфункциясы нәтижесінде пайда болады, олардың кейбіреулері жақсы зерттелген, мысалы, шаш жасушасы [18], текториялық мембрана [19] және EP [20, 21].

3. Есту қабілетінің жоғалуына байланысты митохондриялық ДНҚ мутациясының аурулары

Ақуыздарды кодтайтын көптеген хромосомалық гендер миозин [18], жасушадан тыс матрица [19], кадерин [22], иондық арналар [23] және трансфер РНҚ (тРНҚ) немесе рибосомалық РНҚ (рРНҚ) кодтауы сияқты тұқым қуалайтын есту қабілетінің жоғалуымен байланысты болды. митохондриялық гендер [24]. Жақында митохондриялық рРНҚ немесе тРНҚ кодтайтын белгілі бір гендік мутациялардағы митохондриялық дисфункцияның механизмдері сипатталды. Аминогликозидтерге жоғары сезімталдықпен тұқым қуалайтын есту қабілетінің жоғалуы келесі бөлімде талқыланады.

Митохондриялық миопатия, энцефалопатия, лактоацидоз және инсульт тәрізді эпизодтар (MELAS) синдромы [25] барлығы есту қабілетінің жоғалуымен байланысты [26, 27]. MELAS мутациялары митохондриялық гендерде кездеседі [24, 26] және митохондриялық дисфункцияны тудырады. Митохондриялық трансляция механизмдері хромосомалық трансляциядан тәуелсіз және митохондриялық тРНҚ-ны кодтайтын гендер митохондриялық ДНҚ-да кодталған. Ең көп таралған MELAS мутациясы 3243A>G мутациясы болып табылады, ол митохондриялық лейцин тРНҚ құрылымын өзгертеді. Сонымен қатар, митохондриялық лейцин тРНҚ антикодондық циклінің үшінші нуклеотиді урацил болып табылады және тауринді өзгертетін ферменттермен модификацияланады. Ферменттер хромосомаларда кодталған GTP байланыстыратын ақуыз 3 (GTPBP3) және митохондриялық трансляцияны оңтайландыру 1 (MTO1) [28, 29] деп жорамалданады. тРНҚ-ның құрылымдық өзгерісі урацилдің тауриндік модификациясын тежейді [30]. тРНҚ-ның модификацияланған антикодондық ілмегі аденин мен гуанинді жұптай алады, модификацияланбаған антикодон ілмегі аденинді жұптай алады, ал модификацияланбаған тРНҚ UUG-ның лейцинге трансляциясын тежейді. Митохондрияның тотығу фосфорлануы (OXPHOS) I фермент кешенінің ND6 суббірлігі митохондриялық ДНҚ-да кодталған және оның триплеттері UUG кодонын ұстайды, сондықтан 3243A>G мутациясымен митохондриядағы фермент белсенділігі төмендейді [31]. OXPHOS электронды тасымалдау тізбегінің белсенділігінің төмендеуі ROS өндірісінің жоғарылауына әкеледі. Бұл митохондриялық ішкі мембранадағы спецификалық емес жоғары өткізгіштік өтпелі тесіктердің ашылуына, митохондриялық мембрана потенциалының төмендеуіне, митофагияның жоғарылауына және жасушалардың апоптоздық өліміне әкеледі [32]. MTO1 мутациялары MELAS-қа ұқсас белгілерді көрсетеді [33], бірақ олардың кохлеарлық функцияға әсері аз зерттелген.

Митохондриялық ДНҚ-ның мутация жылдамдығы тіндер арасында әр түрлі болады. Корти органының, stria vascularis және бет нервісінің шаш жасушаларына қарағанда, спиральды ганглион жасушаларында және қапшық макулаларында көрсеткіштер жоғарырақ [34]. Мутация жылдамдығы мен гистологиялық нәтижелер арасында жақсы корреляция бар [35]. Бұл нәтижелер тіндер арасындағы OXPHOS белсенділігінің айырмашылығы органның белсенділігіне де, ерекше клиникалық симптомдарға да әсер ететінін көрсетеді.

4. Ототоксикалық препараттардың әсерінен есту қабілетінің жоғалуы

Клиникалық тәжірибеде ототоксикалық препараттар класының екі түрі кеңінен белгілі [36]: аминогликозидті антибиотиктер және платина негізіндегі ісікке қарсы препараттар. Дәрілік заттардың екі класы негізінен апоптотикалық жолдар арқылы ROS өндірісі арқылы Корти органындағы шаш жасушаларын зақымдайды.

Аминогликозидтер – кең спектрлі антибиотиктер, олардың потенциалды ототоксикалық және нефротоксичность мұқият бақылауды қажет етеді [37]. Нефротоксичность әдетте қайтымды, себебі бүйректің проксимальды бұралған түтікшелерінің жасушалары көбейіп, қалпына келуі мүмкін [38], бірақ ототоксичность қайтымсыз, өйткені кохлеаның шаш жасушалары көбейіп, қалпына келе алмайды. Аминогликозидтер дифференциалды апоптотикалық сигналдарды қоздыру арқылы ішкі шаш жасушаларына қатысты сыртқы шаш жасушаларын зақымдауы мүмкін [39]. Сонымен қатар, төменгі жиілікті дыбысты өңдейтін апикальды бұрылыстағы шаш жасушаларымен салыстырғанда жоғары жиілікті дыбыстарды өңдейтін негізгі бұрылыс шаш жасушалары жақсырақ зақымдалады [40]. Осылайша, аминогликозидтерді қолдану көрсеткішті мұқият клиникалық бағалауды қажет етеді.

Қазіргі уақытта ROS аминогликозидтерден туындаған есту қабілетінің жоғалуының негізгі бастамашылары ретінде анықталды [41]. Аминогликозидтер шаш жасушаларының митохондрияларында жинақталуға бейім [42] гентамицин митохондриялық рибосомалардағы ақуыз синтезін тікелей тежейді [43] және митохондрия өткізгіштігінің өту тесігінің ашылуын қоздырады [44].

1555A>G митохондриялық ДНҚ мутациясы белгілі аминогликозидтерге жоғары сезімталдықпен тұқым қуалайтын есту қабілетінің жоғалуын тудырады [45]. 12S rRNA гені мутация кезінде кодталады және аминогликозидтермен қалыпты конфигурацияланғанға қарағанда тығызырақ байланысу үшін рРНҚ конформациясын өзгертеді [43]. Дегенмен, аминогликозидтердің рРНҚ-мен әрекеттесуінің нақты механизмі әлі де зерттелуде [46]. Жақында жүргізілген зерттеуде аминогликозидтерге аса сезімтал есту қабілетінің жоғалуымен байланысты митохондриялық ДНҚ-ның басқа мутациялары табылды [47].

Платина негізіндегі ісікке қарсы препараттар қатерлі ісіктің көптеген түрлерін, соның ішінде аденокарциноманы және бастың, мойынның, өкпенің және қуықтың дифференцирленбеген карциномасын емдеуде жиі қолданылады [48]. Дегенмен, олар кохлеаға, бүйрекке және нейрондарға улы әсер етеді. Цисплатиннің ототоуыттылығы кеңінен белгілі [49] және ототоксикалықтан қорғауды ұсынатын препараттар [50] зерттелген. Цисплатин ісік жасушаларында ДНҚ кросслинкері ретінде әрекет етеді, мұнда оның платина атомы пуриндік негіздермен байланысады және жасушалық циклді белсендірмейтін және ісік жасушаларының апоптозын тудыратын жасуша пролиферациясын тежейді [51].

Цисплатин кохлеарлық тінге жедел және созылмалы уытты әсер етеді. Жедел әсер шаш жасушаларындағы трансдукциялық токтар мен кернеуге тәуелді кальций токтарының қайтымды тежелуі [52] және stria vascularis ағындарының реакциясы. Ұзақ уақытқа созылатын уытты реакция кохлеарлық тіндерді ROS өндірісін және калий өткізгіштігінің өзгеруін қоздырады [53], бұл апоптотикалық жасушалардың өлімін тудырады [54]. Бұл созылмалы әсерлер қайтымсыз және сыртқы шаш жасушалары [55], stria vascularis-тің шеткі жасушалары [56] және спиральды ганглион жасушалары [57] ішкі шаш жасушаларымен салыстырғанда тозуға бейім. Цисплатиннің ототоксиктігінің ең көп таралған түрі екі жақты, жоғары жиілікті және сенсорлық есту қабілетінің жоғалуына әкеледі [58].

Цисплатинге жауап ретінде сыртқы шаш жасушаларындағы ROS түзілулері цисплатиннің сульфгидрильді ферменттер тобымен байланысуын және никотинамид адениндинуклеотид фосфатының (NADPH), мыс немесе селеннің азаюын көрсетеді [59]. Бұл процестер глутатион пероксидаза және глутатионредуктаза белсенділігі және NADPH оксидаза белсендіруі үшін маңызды [60]. NADPH оксидаза 3 (NOX3), алты NADPH оксидазаларының бірі Корти органында жоғары дәрежеде экспрессияланады [61]. Сонымен қатар, цисплатинмен емдеу кезінде NOX3 супероксидінің өндірісі артады [61]. Басқа NADPH оксидазалары да цисплатиннің ототоуыттылығымен байланысты ROS өндірісінде маңызды [60].

ROS генерациясының жоғарылауы сыртқы шаш жасушаларының антиоксиданттық қорғаныс механизмдерін төмендетеді, бұл митохондриялардан цитохром с-ның босатылуын тудырады, каспаздық жолдарды белсендіреді және апоптотикалық жасушалардың өлімін тудырады [51]. C цитохромының жоғарылауы дезоксирибонуклеаза белсенділігін тудыратын каспазалар-3 және каспазалар-9 да белсендіреді [62].

Бүйір қабырғасының stria vascularis немесе спиральды ганглиондағы басқа потенциалды апоптотикалық жолдарға каппа В (NF-) ядролық факторының активтенуі жатады.

B) және азот оксидінің (NO) түзілуі [56] және жоғары ұтқырлық тобының ақуызы 1 (HMG1), NO өндірісі және 4-гидроксиноненальды (4-HNE) өндірісінің активтенуі [63]. NO деңгейлерінің жоғарылауы егеуқұйрық үлгісінде [64] және NF-B жоғарылауы және индуктивті азот оксиді синтазасының (iNOS) иммунотаңбалануы [65, 66] көрсетілген. Бұл нәтижелер NO және iNOS stria vascularis [66] ішінде апоптозды қоздыратынын көрсетеді. Модиолярлы тіндегі HMG1 экспрессиясының бүйрек тініне қарағанда жоғары деңгейі [67] және цисплатинмен емдеуден кейін бір күннен кейін спиральды ганглион жасушаларында iNOS жоғарылауы [67] спиральды ганглийде әртүрлі апоптотикалық жасушалардың өлу жолдары бар екенін көрсетеді.

5. Жасына байланысты есту қабілетінің жоғалуы

ARHL таралуы халықтың қартаюына қарай артады деп күтілуде [7, 68-70]. Көптеген факторлар зерттелсе де, қоршаған орта, тұқым қуалаушылық және медициналық факторлар [71, 72], ARHL нақты механизмі әлі түсінілмеген.

Митохондриялық ДНҚ мутацияларының жинақталуы ARHL [73] сияқты жасқа байланысты дегенеративті ауруларды тудырады деп болжануда. Адамдарда кохлеарлы тінде митохондриялық ДНҚ мутациясының жоғарылауы көрсетілген [74]. Митохондриялық ДНҚ жиі және жасушалық циклге тәуелсіз репликацияланады және митохондриялық ДНҚ мутациялары хромосомалық ДНҚ мутацияларына қарағанда көбірек жинақталады, өйткені митохондриялық ДНҚ-да қорғаныс гистондары жоқ. Дәл осындай механизм ARHL тінтуірінің модельдерінде де ұсынылған [75, 76]. Негізгі митохондриялық ДНҚ мутациялары митохондриялық OXPHOS кешендерін кодтайтын гендерде орын алады және дисфункционалды OXPHOS белсенділігіне әкеледі. Дисфункционалды митохондрияларда ROS түзілуі, митохондриялық мембрана потенциалдарының төмендеуі және апоптотикалық жолдардың белсендірілуі, ең алдымен, шаш жасушаларының өліміне себеп болады, бірақ басқа жолдар да болжанады.

ROS ARHL-де маңызды рөл атқаратындықтан [77], ARHL-ге қарсы антиоксиданттарды толықтырудың әсері зерттелді. Фишер 344 егеуқұйрықтарында С витамині, Е дәрумені, мелатонин және лазароид плацебоға қарағанда есту сезімталдығын сақтауға және mtDNA делециясын азайтуға жақсы әсер етті [78]. C57BL/6 тышқандарында С витамині ARHL [79] әсер етпеді, бірақ көптеген антиоксиданттық агенттердің комбинациясы (L-цистеин-глутатион аралас дисульфид, рибоза-цистеин, NW-нитро-L-аргинин метил эфирі, В12 витамині, фолий қышқылы). , және аскорбин қышқылы) бақылау агенттеріне қарағанда есту сезімталдығын сақтауға айтарлықтай жақсы әсер етті [80]. CBA/J тышқандарында А дәрумені, С витамині, Е дәрумені, L-карнитин және а-липой қышқылымен толықтыру ішкі құлақ тіндерінің антиоксиданттық қабілетін айтарлықтай арттырды, бірақ шаш жасушалары мен спиральды ганглион жасушаларының жоғалуын жақсартпады. ARHL прогрессиясы [81]. Антиоксидантты қоспалар арқылы ARHL алдын алуға көптеген факторлар әсер етеді, мысалы, антиоксиданттың түрі мен дозасы, емдеу ұзақтығы мен уақыты және түрі.

ARHL кезінде апоптотикалық жасуша өліміне ішкі және сыртқы жолдар қатысады. Ішкі жол митохондрияға тәуелді және митохондриялық мембрана потенциалының жоғалуымен іске асады. Сыртқы жол жасуша бетіндегі рецепторлармен байланысатын лигандтармен қоздырылады [82, 83]. Сонымен қатар, митохондриялық проапоптотикалық геннің, брассиностероидты сезімтал емес-1-ассоциирленген рецепторлық киназаның жойылуынан кейінгі ARHL профилактикасы (Бақ) [84], ішкі апоптотикалық жолдың ARHL үшін қажет екенін көрсетеді.

6. Шудың әсерінен есту қабілетінің жоғалуы

Шу да есту қабілетінің жоғалуының негізгі себебі болып табылады [85]. Бұл көбінесе әскерилермен, клубтармен, дискотекалармен және портативті аудио ойнатқыштармен байланысты, шудың әсерінен есту қабілетінің жоғалуының таралуы алдағы жылдары артады деп болжануда [15].

Шудың әсерінен кейін екі негізгі жол кохлеарлық зақымдануды тудырады: механикалық зақымдану [86] және апоптозды немесе некрозды тудыратын биохимиялық жолдар. Сыртқы шаш жасушалары ішкі шаш жасушаларына қарағанда шу әсеріне әлдеқайда сезімтал. Морфологиялық ядролық өзгерістер [87] және апоптотикалық маркерлердің жоғарылауы, мысалы, каспаза [88], ісік некрозының факторы рецепторы [89] және байланысты промоторлар [90] тінтуір немесе егеуқұйрық үлгілерінде кездеседі. Бұл шудың әсерінен есту қабілетінің жоғалуындағы апоптотикалық жолдардың маңыздылығын көрсетеді.

Жануарлар үлгілерінде шу тудыратын есту қабілетінің жоғалуында апоптотикалық жасушалардың өлімін тудыратын бірнеше жолдар зерттелген. Зерттеулер ROS немесе ұқсас реактивті түрлердің [91] жалпы өсуін анықтады, бірақ ROS түзілуі уақыт өте келе азаяды [92]. Шудың әсерінен кейін цитозоль кохлеарлы жасушаларына апоптозды индукциялаушы фактордың (AIF) және митохондриялық эндонуклеаза G (EndoG) митохондриялық шығарылуы теңіз шошқаларының үлгілерінде көрсетілген [93]. Бағдарламаланған апоптозға түсетін жасушаларға делдал болатын митогенмен белсендірілген протеин киназа (MAPK) жолдарын сигнал беретін c-Jun N-терминалды киназасы (JNK) теңіз шошқаларының үлгілерінде дыбыс жарақатынан кейін де жоғарылайды [94]. Сонымен қатар, JNK сигнал беру жолдары ROS түзілуімен белсендіріледі [95] және басқа да апоптотикалық жолдар шу тудырған есту қабілетінің жоғалуында болжамдалған.

ROS өндірісіне тәуелді емес басқа жолдар болжанған. Еркіннің көбеюі

сыртқы шаш жасушаларында [96] немесе кальмодулинмен басқарылатын кальцинеуриннің [97] белсендірілуі ROS өндірісінсіз апоптотикалық немесе некроздық жасушалардың өлімінің жолын тудыруы мүмкін. Вазоактивті өнімдер [99] тудыратын қан ағымының төмендеуі [98] ишемияға әкеледі және кохлеарлық тіннің зақымдалуына ықпал етуі мүмкін. Ішкі шаш жасушаларынан нейротрансмиттер глутаматының шамадан тыс бөлінуі есту нервіндегі синаптикалық байланыстардағы ақауларды тудыруы және спиральды ганглиондық жасушалардың өліміне әкелуі мүмкін [100].

7. Қорытынды

ROS өндірісі және митохондриялық апоптотикалық жолдар есту қабілетінің жоғалуының көптеген түрлерінде маңызды рөл атқарады.ROS өндірісінің негізгі жолдарына OXPHOS дисфункциясы, про-ROS ферментінің белсенділігінің жоғарылауы және анти-ROS белсенділігінің төмендеуі жатады. Есту қабілетінің жоғалу жолдары әртүрлі, ал кейбіреулері зерттелуде. Басқа жолдар, мысалы, ER стресс және некроздық жасушалардың өлімі, сондай-ақ есту қабілетінің жоғалуына қатысады. Есту қабілетінің жоғалуының әрбір түрі бойынша қосымша зерттеулер қажет, соның ішінде ROS, апоптоз және жасуша өлімінің басқа түрлерін зерттеу.

Мүдделер қақтығысы

Авторлар осы мақаланы жариялауға қатысты мүдделер қайшылығы жоқ деп мәлімдейді.

Авторлардың үлесі

Теру Камогашира мен Чисато Фуджимото зерттеуге бірдей үлес қосты.

Анықтамалар

  1. Р.С.Балабан, С.Немото және Т.Финкель, «Митохондрия, тотықтырғыштар және қартаю», Ұяшық, том 120, жоқ. 4, 483–495 беттер, 2005. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  2. Дж.Ф.Тюрренс, «Реактивті оттегі түрлерінің митохондриялық түзілуі», Физиология журналы, том 552, жоқ. 2, 335–344 беттер, 2003. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  3. Л.А.Сена және Н.С.Чандель, «Митохондриялық реактивті оттегі түрлерінің физиологиялық рөлдері», Молекулалық жасуша, том 48, жоқ. 2, 158–167 беттер, 2012. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  4. К. Синха, Дж. Дас, П.Б.Пал және П.С.Сил, «Тотығу стрессі: апоптоздың митохондрияға тәуелді және митохондрияға тәуелсіз жолдары», Токсикология мұрағаты, том 87, жоқ. 7, 1157–1180 беттер, 2013. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  5. W. C. Orr және R. S. Sohal, «Drosophila melanogaster супероксидті дисмутаза мен каталазаның шамадан тыс экспрессиясы арқылы өмір сүру ұзақтығын ұзарту», Ғылым, том 263, жоқ. 5150, 1128–1130 беттер, 1994. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  6. К.Оп де Бек, Дж.Шахт және Г.Ван Кэмп, «Жүре пайда болған және генетикалық есту бұзылыстарындағы апоптоз: шаш жасушасының бағдарламаланған өлімі», Естуді зерттеу, том 281, жоқ. 1-2, 18–27 беттер, 2011. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  7. T. Yamasoba, S. Someya, C. Yamada, R. Weindruch, T. A. Prolla және M. Tanokura, «Митохондриялық дисфункцияның және митохондриялық ДНҚ мутацияларының жасқа байланысты есту қабілетінің жоғалуындағы рөлі», Естуді зерттеу, том 226, жоқ. 1-2, 185–193 беттер, 2007. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  8. Т.Рен, «Сезімтал кохлеядағы базилярлық мембрана дірілінің бойлық үлгісі», Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері, том 99, жоқ. 26, 17101–17106 беттер, 2002. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  9. M. LeMasurier және P. G. Gillespie, «Шаш жасушаларының механикотрансдукциясы және кохлеарлы күшейту», Нейрон, том 48, жоқ. 3, 403–415 беттер, 2005. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  10. П.А.Фукс, Э.Гловацки және Т.Мозер, «Кохлеарлы шаш жасушаларының афферентті синапсы», Нейробиологиядағы қазіргі пікір, том 13, жоқ. 4, 452–458 беттер, 2003. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  11. А.Н.Салт, И.Мелихар және Р.Тальман, «stria vascularis арқылы эндококлеарлы потенциалды генерациялау механизмдері», Ларингоскоп, том 97, жоқ. 8, 1 бөлім, 984–991 беттер, 1987. Қарау: Google Scholar
  12. П. Вангеман, «Сенсорлық трансдукцияны қолдау: кохлеарлық сұйықтық гомеостазы және эндококлеарлық потенциал», Физиология журналы, том 576, жоқ. 1, 11–21 беттер, 2006. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  13. S. S. Gao, A. Xia, T. Yuan және т. Оптикалық экспресс, том 19, жоқ. 16, 15415–15428 беттер, 2011. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  14. M. E. Huth, A. J. Ricci және A. G. Cheng, «Аминогликозидтердің ототоксикалық механизмдері және шаш жасушаларын қорғау мақсаттары», Халықаралық отоларингология журналы, том 2011, мақала идентификаторы 937861, 19 бет, 2011. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  15. О.Хонг, М.Дж.Керр, Г.Л.Полинг және С.Дхар, «Шуыл тудыратын есту қабілетінің жоғалуын түсіну және алдын алу», Ауру-ай, том 59, жоқ. 4, 110–118 беттер, 2013. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  16. Х.Чен және Дж.Танг, «Жасына байланысты есту қабілетінің жоғалуындағы митохондриялардың рөлі», Биогеронтология, том 15, жоқ. 1, 13–19 беттер, 2014. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  17. С.Г.Куджава және М.К.Либерман, «Жарақатқа қорлауды қосу: шудың әсерінен есту қабілетінің жоғалуынан кейінгі кохлеарлы нервтердің деградациясы», Неврология журналы, том 29, жоқ. 45, 14077–14085 беттер, 2009. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  18. X.-Z. Liu, C. Hope, J. Walsh et al., «Миозин VIAA геніндегі мутациялар кең фенотиптік спектрді тудырады, соның ішінде атиптік ушер синдромы,» Американдық адам генетикасы журналы, том 63, жоқ. 3, 909–912 беттер, 1998. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  19. К.Верховен, Л.Ван Лаэр, К.Киршхофер және т.б., «Адамдағы мутациялар α-текторин гені аутосомды-доминантты синдромды емес есту қабілетінің бұзылуын тудырады. Табиғат генетикасы, том 19, жоқ. 1, 60–62 беттер, 1998. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  20. К.Гопен, Г.Чжоу, К.Уиттемор және М.Кенна, «Ұлғайтылған вестибулярлық акведук: даулы аспектілерді шолу», Ларингоскоп, том 121, жоқ. 9, 1971–1978, 2011 беттер. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  21. X. Li, F. Zhou, D. C. Marcus, and P. Wangemann, «Эндолимфалық Na + және K + кохлеарлық өсу және тышқандардың ұлғаюы кезіндегі концентрациялары жетіспейді. Slc26a4/пендрин,” PLoS ONE, том 8, жоқ. 5, мақала идентификаторы e65977, 2013. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  22. З. М. Ахмед, С. Риазуддин, Дж. Ахмад және басқалар, «PCDH15 көздің және құлақтың нейросенсорлық эпителийінде көрінеді және мутантты аллельдер USH1F және DFNB23 үшін жауап береді», Адамның молекулалық генетикасы, том 12, жоқ. 24, 3215–3223 беттер, 2003. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  23. X. C. Li, L. A. Everett, A. K. Lalwani және т. Табиғат генетикасы, том 18, жоқ. 3, 215–217 беттер, 1998. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  24. Ы.-И. Гото, И.Нонака және С.Хорай, «Митохондриялық энцефаломиопатиялардың MELAS кіші тобымен байланысты tRNA Leu (UUR) геніндегі мутация,» Табиғат, том 348, жоқ. 6302, 651–653 беттер, 1990. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  25. Ю.Ока, Х.Катагири, Х.Ишихара, Т.Асано, Т.Кобаяши және М.Кикучи, «β- Митохондриялық тРНҚ (Leu (UUR)) генінің мутациясынан туындаған қант диабетіндегі жасушалардың жоғалуы және глюкозадан туындаған сигналдық ақаулар, Диабеттік медицина, том 13, жоқ. 9, 6-қосымша, S98–S102 беттер, 1996. Қарау: Google Scholar
  26. J. M. W. Van Den Ouweland, H. H. P. J. Lemkes, W. Ruitenbeek және т. Табиғат генетикасы, том 1, жоқ. 5, 368–371 беттер, 1992. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  27. C. T. Moraes, F. Ciacci, G. Silvestri және т. Жүйке-бұлшықет бұзылыстары, том 3, жоқ. 1, 43–50 беттер, 1993. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  28. X. Li және M.-X. Гуан, «tRNA модификациясына байланысты адамның митохондриялық GTP байланыстыратын ақуызы кереңдікпен байланысты митохондриялық 12S рРНҚ мутациясының фенотиптік көрінісін модуляциялауы мүмкін», Молекулалық және жасушалық биология, том 22, жоқ. 21, 7701–7711 беттер, 2002. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  29. M. Villarroya, S. Prado, J. M. Esteve және т. Молекулалық және жасушалық биология, том 28, жоқ. 24, 7514–7531 беттер, 2008. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  30. T. Suzuki, K. Miyauchi, T. Suzuki және т. Биологиялық химия журналы, том 286, жоқ. 41, 35494–35498 беттер, 2011. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  31. T. Yasukawa, Y. Kirino, N. Ishii және т. FEBS әріптері, том 579, жоқ. 13, 2948–2952 беттер, 2005. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  32. С.С.Запико және Д.Х.Убелакер, «mtDNA мутациялары және олардың қартаюдағы, аурулардағы және сот сараптамасындағы рөлі» Қартаю және ауру, том 4, жоқ. 6, 364–380 беттер, 2013. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  33. D. Ghezzi, E. Baruffini, T. B. Haack және т. Американдық адам генетикасы журналы, том 90, жоқ. 6, 1079–1087 беттер, 2012. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  34. H. Koda, Y. Kimura, I. Ishige, Y. Eishi, Y. Iino, and K. Kitamura, «Мұрағаттық уақытша сүйектерден жеке тіндердегі митохондриялық ДНҚ 3243A   > G мутацияларының сандық жасушалық деңгейін талдау. MELAS пациенті » Acta Oto-laryngologica, том 130, жоқ. 3, 344–350 беттер, 2010. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  35. K. Takahashi, S. N. Merchant, T. Miyazawa және т. Ларингоскоп, том 113, жоқ. 8, 1362–1368 беттер, 2003. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  36. Дж.Шахт, А.Е.Таласка және Л.П.Рыбак, «Цисплатин және аминогликозидті антибиотиктер: есту қабілетінің жоғалуы және оның алдын алу», Анатомиялық жазба, том 295, жоқ. 11, 1837–1850, 2012 бет. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  37. Дж.М.Лопес-Новоа, Ю.Кирос, Л.Висенте, А.И.Моралес және Ф.Дж.Лопес-Эрнандес, «Аминогликозидтердің нефротоксиктігінің механизміне жаңа түсініктер: интегративті көзқарас», Халықаралық бүйрек, том 79, жоқ. 1, 33–45 беттер, 2011. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  38. Дж.С.Даффилд және Дж.В.Бонвентр, «Бүйрек түтікшелі эпителийі ишемиялық жарақаттан кейін жөндеу кезінде сүйек кемігінен алынған жасушалармен алмастырылмай қалпына келтіріледі» Халықаралық бүйрек, том 68, жоқ. 5, 1956–1961, 2005 беттер. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  39. A. G. Cheng, L. L. Cunningham және E. W. Rubel, «Құс базилярлы папилясындағы шаш жасушаларының өлуі: in vitro моделінің сипаттамасы және каспазаның активациясы» Оториноларингологиядағы зерттеулер қауымдастығының журналы, том 4, жоқ. 1, 91–105 беттер, 2003. Қарау: Баспагерлер сайты | Google ғалымы
  40. Дженсен-Смит, Р. Холворт және М. Г. Николс, «Гентамицин жоғары жиілікті кохлеарлы сыртқы шаш жасушаларында митохондриялық метаболизмді тез тежейді», PLoS ONE, том 7, жоқ. 6, мақала идентификаторы e38471, 2012. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  41. T. R. van de Water, R. N. Abi-Hachem және A. Zine, «Зақымдалған кохлея қабыну процестерінің нысанасы ретінде, жасушалардың өлу жолдарының басталуы және тиісті отопротекторлық стратегияларды қолдану», CNS препараттарының ашылуы бойынша соңғы патенттер, том 5, жоқ. 2, 147–163 бб., 2010. Қарау: Жариялаушы сайты | Google ғалымы
  42. В.Маркотти, С.М.ван Неттен және Крос, «Аминогликозидті антибиотик дигидрострептомицин механикалық-электрлік түрлендіргіш арналар арқылы тінтуірдің сыртқы шаш жасушаларына тез енеді», Физиология журналы, том 567, жоқ. 2, 505–521 бб., 2005. Қарау: Жариялаушы сайты | Google ғалымы
  43. S. N. Hobbie, S. Akshay, S. K. Kalapala, C. M. Bruell, D. Щербаков және E. C. Böttger, «Эукариоттық рРНҚ-мен өзара әрекеттесулердің генетикалық талдауы аминогликозидтердің ототоксиктігіндегі мақсат ретінде миторибосоманы анықтайды», Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері, том 105, жоқ. 52, 20888–20893, 2008 б. Қарау: Жариялаушы сайты | Google ғалымы
  44. N. Dehne, U. Rauen, H. de Groot және J. Lautermann, «Гентамициннің ототоксичность митохондриялық өткізгіштігінің ауысуының қатысуы», Естуді зерттеу, том 169, жоқ. 1-2, 47–55 беттер, 2002. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  45. T. Tono, K. Kiyomizu, K. Matsuda және т. ORL, том 63, жоқ. 1, 25-30 беттер, 2001. Қарау: Жариялаушы сайты | Google ғалымы
  46. E. C. Böttger, «Мутантты A1555G митохондриялық 12S рРНҚ және аминогликозидтерге сезімталдық,» Микробқа қарсы агенттер және химиотерапия, том 54, жоқ. 7, 3073–3074 беттер, 2010. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  47. M. A. Dowlati, P. Derakhshandeh-Peykar, M. Houshmand және т. Молекулалық биология есептері, том 40, жоқ. 3, 2689–2695 беттер, 2013. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  48. Е.Е.Вокес, «Бас және мойын қатерлі ісігіне арналған индукциялық химиотерапия: соңғы деректер», Онколог, том 15, 3-қосымша, 3–7 беттер, 2010. Қарау: Google Scholar
  49. Л.П.Рыбак пен В.Рамкумар, «Отоуыттылық», Халықаралық бүйрек, том 72, жоқ. 8, 931–935 беттер, 2007. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  50. Г. В. Хилл, Д. К. Морест және К. Пархам, «Цисплатин тудырған ототоксичность: интратимпаникалық дексаметазонды енгізудің әсері», Отология және невротология, том 29, жоқ. 7, 1005–1011 б., 2008. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  51. Л.П.Рыбак, К.А.Уитворт, Д.Мукержеа және В.Рамкумар, «Цисплатин тудырған ототоксичность және алдын алу механизмдері», Естуді зерттеу, том 226, жоқ. 1-2, 157–167 беттер, 2007. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  52. Т.Кимицуки, Т.Накагава, К.Хисаши, С.Комуне және С.Комияма, «Цисплатин балапанның кохлеарлы шаш жасушаларында механикалық-электрлік түрлендіргіш токты блоктайды», Естуді зерттеу, том 71, жоқ. 1-2, 64–68 беттер, 1993. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  53. У.Ж.Клериси, К.Хенсли, Д.Л.ДиМартино және Д.А.Баттерфилд, «Кохлеарлы экспланттарда оттоксиканттар тудыратын реактивті оттегі түрлерінің түзілуін тікелей анықтау» Естуді зерттеу, том 98, жоқ. 1-2, 116–124 беттер, 1996. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  54. Дж.Р.Гаркседа-Беррокаль, Дж.Невадо, Р.Рамкседрез-Камачо және т.б., «Цисплатин ісікке қарсы препарат ішкі құлақтың ішкі апоптотикалық жолын тудырады», Британдық фармакология журналы, том 152, жоқ. 7, 1012–1020 беттер, 2007. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  55. С.А.Алам, К.Икеда, Т.Ошима және т.б., «Моңғол гербил кохлеясындағы цисплатинмен туындаған апоптотикалық жасуша өлімі», Естуді зерттеу, том 141, жоқ. 1-2, 28–38 беттер, 2000. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  56. Дж.Э.Ли, Т.Накагава, Т.Кита және т.б., «Тышқанның stria vascularis ішіндегі шеткі жасушаларда цисплатинмен индукцияланған апоптоздың механизмдері», ORL, том 66, жоқ. 3, 111–118 беттер, 2004. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  57. J. E. Lee, T. Nakagawa, T. S. Kim және т. Ларингоскоп, том 113, жоқ. 6, 994–999 беттер, 2003. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  58. М.Аннико және А.Собин, «Цисплатин: оның ототоксикалық потенциалын бағалау», Американдық отоларингология журналы, том 7, жоқ. 4, 276–293 беттер, 1986. Қарау: Google Scholar
  59. R. S. DeWoskin және J. E. Riviere, «Цисплатин тудырған бүйрек мысының жоғалуы және нефротоксичность диэтилдитиокарбаматтың бір дозасы арқылы жақсарады, бірақ месна емес», Токсикология және қолданбалы фармакология, том 112, жоқ. 2, 182–189 беттер, 1992. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  60. H.-J. Ким, Дж.-Х. Ли, С.-Дж. Ким және басқалар, «Цисплатинмен индукцияланған реактивті оттегі түрлерінің генерациясындағы NADPH оксидазаларының рөлі және ототоксикалық», Неврология журналы, том 30, жоқ. 11, 3933–3946 беттер, 2010. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  61. B. Bánfi, B. Malgrange, J. Knisz, K. Steger, M. Dubois-Dophin және K.-H. Краузе, «NOX3, ішкі құлақтың супероксид тудыратын NADPH оксидазасы, Биологиялық химия журналы, том 279, жоқ. 44, 46065–46072 беттер, 2004. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  62. Қ.-И. Ватанабе, С.Инаи, К.Джиннучи, С.Баба және Т. Яги, «Цисплатинмен (CDDP) өңделген теңіз шошқаларының кохлеасында каспазамен белсендірілген дезоксирибонуклеаза (CAD) және каспаза 3 (CPP32) экспрессиясы», Аурис Насус көмей, том 30, жоқ. 3, 219–225 беттер, 2003. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  63. J. E. Lee, T. Nakagawa, T. S. Kim және т. Acta Oto-laryngologica, том 124, жоқ. 10, 1131–1135 беттер, 2004. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  64. Т.К.Келли, К.А.Уитворт, К.Хусейн және Л.П.Рыбак, «Аминогуанидин цисплатиннің ототоуыттылығын төмендетеді», Естуді зерттеу, том 186, жоқ. 1-2, 10–16 беттер, 2003. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  65. И.Надь, А.Монге, А.Альбингер-Хеги, С.Шмид және Д.Бодмер, «НФ-κB жетілмеген есту шаш жасушаларының in vitro өмір сүруі үшін қажет. Оториноларингологиядағы зерттеулер қауымдастығының журналы, том 6, жоқ. 3, 260–268 беттер, 2005. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  66. К. Ватанабе, С. Инаи, К. Джиннучи және т.б., «Ядролық-фактор каппа В (NF-каппа В)-индукцияланатын азот оксиді синтазасы (iNOS/NOS II) жолы цисплатинмен өңделген тышқандардағы stria vascularis-ті зақымдайды,» Қатерлі ісікке қарсы зерттеулер, том 22, жоқ. 6, 4081–4085 беттер, 2002. Қарау: Google Scholar
  67. G. Li, W. Liu және D. Frenz, «Цисплатиннің егеуқұйрықтың ішкі құлағына ототоксичность: HMG1 және iNOS рөлі», Нейротоксикология, том 27, жоқ. 1, 22–30 беттер, 2006. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  68. M. A. Gratton және A. E. Vázquez, «Жасына байланысты есту қабілетінің жоғалуы: қазіргі зерттеулер», Оториноларингологиядағы қазіргі пікір & Бас және мойын хирургиясы, том 11, жоқ. 5, 367–371 беттер, 2003. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  69. Г.А.Гейтс пен Дж.Х.Миллз, «Пресбикус», Ланцет, том 366, жоқ. 9491, 1111–1120 беттер, 2005. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  70. Т.Н.Рот, Д.Ханебут және Р.Пробст, «Еуропадағы жасқа байланысты есту қабілетінің жоғалуының таралуы: шолу,» Ото-рино-ларингологияның Еуропалық мұрағаты, том 268, жоқ. 8, 1101–1107 беттер, 2011. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  71. B. Gopinath, E. Rochtchina, J. J. Wang, J. Schneider, S. R. Leeder және P. Mitchell, «Егде жастағы адамдарда жасқа байланысты есту қабілетінің жоғалуының таралуы: көк таулар зерттеуі», Ішкі аурулар мұрағаты, том 169, жоқ. 4, 415–416 беттер, 2009. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  72. Б.Гопинат, Дж.Шнайдер, Э.Рохтчина, С.Р.Лидер және П.Митчелл, «Егде жастағы адамдардағы жасқа байланысты есту қабілетінің жоғалуы мен инсульт арасындағы байланыс», Инсульт, том 40, жоқ. 4, 1496–1498 беттер, 2009. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  73. А.В.Линнан, С.Марзуки, Т.Озава және М.Танака, «Митохондриялық ДНҚ мутациялары қартаюға және дегенеративті ауруларға маңызды ықпал етуші ретінде» Ланцет, том 1, жоқ. 8639, 642–645 беттер, 1989. Қарау: Google Scholar
  74. У.Бай, М.Д.Сейдман, Р.Хиноджоса және В.С.Квирк, «Қартаюмен және мүмкін пресбикузиямен байланысты митохондриялық ДНҚ жойылуы: адамның мұрағаттық уақытша сүйек зерттеуі», Американдық отология журналы, том 18, жоқ. 4, 449–453 беттер, 1997. Қарау: Google Scholar
  75. C. C. Kujoth, A. Hiona, T. D. Pugh және т. Ғылым, том 309, жоқ. 5733, 481–484 беттер, 2005. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  76. Б.К. Кроули және Э.М. Кейтли, «Митохондриялық мутациялардың жасқа байланысты есту және кохлеарлық патологияға әсері», Естуді зерттеу, том 280, жоқ. 1-2, 201–208 беттер, 2011. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  77. И.Даррат, Н.Ахмад, К.Сейдман және М.Д.Сейдман, «Антиоксиданттарды қамтитын есту зерттеуі», Оториноларингологиядағы қазіргі пікір & Бас және мойын хирургиясы, том 15, жоқ. 5, 358–363 беттер, 2007. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  78. М.Д. Сейдман, «Тамақтануды шектеудің және антиоксиданттардың пресбиакузаға әсері», Ларингоскоп, том 110, жоқ. 5, 1 бөлім, 727–738 беттер, 2000. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  79. A. Kashio, A. Amano, Y. Kondo және т. Биохимиялық және биофизикалық зерттеулер байланысы, том 390, жоқ. 3, 394–398 беттер, 2009. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  80. S. E. Heman-Ackah, S. K. Juhn, T. C. Huang және T. S. Wiedmann, «Біріктірілген антиоксиданттық терапия C57BL/6 тышқандарында жасқа байланысты есту қабілетінің жоғалуын болдырмайды», Оториноларингология—Бас және мойын хирургиясы, том 143, жоқ. 3, 429–434 беттер, 2010. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  81. С.-Х. Ша, А.Каницки, К.Халси, К.А.Уэрн және Дж.Шахт, «Антиоксидантпен байытылған диета жасқа байланысты есту қабілетінің жоғалуын кешіктірмейді», Қартаюдың нейробиологиясы, том 33, жоқ. 5, e15–e16, 2012. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  82. T. Lindsten, A. J. Ross, A. King et al., «Proapoptotic Bcl-2 отбасы мүшелері Bak және Bax біріктірілген функциялары көптеген тіндердің қалыпты дамуы үшін өте маңызды», Молекулалық жасуша, том 6, жоқ. 6, 1389–1399 беттер, 2000. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  83. R. J. Youle және A. Strasser, «BCL-2 протеиндік отбасы: жасуша өліміне делдал болатын қарсы әрекеттер», Табиғат Молекулярлық жасуша биологиясына шолу жасайды, том 9, жоқ. 1, 47–59 беттер, 2008. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  84. С.Сомея, Дж.Сю, К.Кондо және т.б., «C57BL/6J тышқандарындағы жасқа байланысты есту қабілетінің жоғалуы Bak-тәуелді митохондриялық апоптоз арқылы жүзеге асады», Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері, том 106, жоқ. 46, 19432–19437 беттер, 2009. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  85. Д.И.Нельсон, Р.Ю.Нельсон, М.Конча-Барриентос және М.Фингерхут, «Кәсіби шудың әсерінен есту қабілетінің жоғалуының жаһандық ауыртпалығы», Американдық өнеркәсіптік медицина журналы, том 48, жоқ. 6, 446–458 беттер, 2005. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  86. N. Slepecky, «Ішкі құлақтың механикалық зақымдалуына шолу: шу кохлеарлық функцияны зерттеу құралы ретінде», Естуді зерттеу, том 22, жоқ. 1𠄳, 307–321 беттер, 1986. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  87. B. H. Hu, D. Henderson және T. M. Nicotera, «Қатты шуға ұшыраған шиншилла кохлеасындағы апоптотикалық сыртқы шаш жасушаларында F-актиннің бөлінуі», Естуді зерттеу, том 172, жоқ. 1-2, 1–9 беттер, 2002. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  88. Т.М.Никотера, Б.Х.Ху және Д.Хендерсон, «Шиншилла кохлеасының шу тудырған апоптозындағы каспас жолы», Оториноларингологиядағы зерттеулер қауымдастығының журналы, том 4, жоқ. 4, 466–477 беттер, 2003. Қарау: Google Scholar
  89. B. H. Hu, Q. Cai, S. Manohar және т. Нейрология, том 161, жоқ. 3, 915–925 беттер, 2009. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  90. М.А.Висенте-Торрес және Дж.Шахт, «Шуыл тудырған есту қабілетінің жоғалуы бар тышқандардың кохлеясындағы митохондриялық жасушалардың өліміне ЖАМАН байланыс». Neuroscience Research журналы, том 83, жоқ. 8, 1564–1572 беттер, 2006. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  91. К.К.Олемиллер, Дж.С.Райт және Л.Л.Дуган, «Реактивті шу әсерінен кейін кохлеарлы оттегі түрлерінің ерте көтерілуі», Аудиология және нейро-отология, том 4, жоқ. 5, 229–236 беттер, 1999. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  92. Д.Ямашита, H.-Y. Цзян, Дж.Шахт және Дж.М.Миллер, «Шудың әсерінен кейін бос радикалдардың өндірісінің кешігуі», Миды зерттеу, том 1019, №. 1-2, 201–209 беттер, 2004. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  93. Д.Ямашита, Дж.М.Миллер, Х.-Ю. Цзян, С.Б.Минами және Дж.Шахт, «шудан туындаған есту қабілетінің жоғалуындағы AIF және EndoG» NeuroReport, том 15, жоқ. 18, 2719–2722 беттер, 2004. Қарау: Google Scholar
  94. Дж.Ванг, Дж.Руэль, С.Ладрех, К.Бонни, Т.Р.ван де Уотер және Дж.-Л. Пуэл, «C-Jun N-терминал киназа арқылы жүретін митохондриялық жасушалардың өлу жолының тежелуі дыбысқа ұшыраған жануарларда есту функциясын қалпына келтіреді», Молекулалық фармакология, том 71, жоқ. 3, 654–666 беттер, 2007. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  95. Y. Y. C. Lo, J. M. S. Вонг және Т. Ф. Круз, «Реактивті оттегі түрлері c-Jun NH2-терминалды киназалардың цитокиндік активтенуіне делдалдық етеді», Биологиялық химия журналы, том 271, жоқ. 26, 15703–15707 беттер, 1996. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  96. A. Fridberger, A. Flock, M. Ulfendahl және B. Flock, «Акустикалық шамадан тыс ынталандыру сыртқы шаш жасушаларының Ca 2+ концентрациясын арттырады және есту мүшесінің динамикалық жиырылуын тудырады», Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері, том 95, жоқ. 12, 7127–7132 беттер, 1998. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  97. С.Б.Минами, Д.Ямашита, Дж.Шахт және Дж.М.Миллер, «Кальциневринді белсендіру шудың әсерінен есту қабілетінің жоғалуына ықпал етеді», Neuroscience Research журналы, том 78, жоқ. 3, 383–392 беттер, 2004. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  98. П.Р.Торн және А.Л.Нутталл, «Гвинея шошқасындағы қатты дыбыс әсері кезінде кохлеарлы қан ағымының лазерлік доплерлік өлшемдері», Естуді зерттеу, том 27, жоқ. 1, 1–10 беттер, 1987. Көру: Publisher сайты | Google ғалымы
  99. Ю.Охината, Дж.М.Миллер, Р.А.Альтшулер және Дж.Шахт, «Қарқынды шу кохлеядағы вазоактивті липидтердің тотығу өнімдерінің түзілуін тудырады», Миды зерттеу, том 878, жоқ. 1-2, 163–173 беттер, 2000. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы
  100. Дж.-Л. Пуэл, Дж.Руэл, К.Гервайс Д'Алдин және Р.Пуджол, «Шуыл жарақатынан кейін есту қабілетінің жоғалуынан кейінгі кохлеарлы синапстардың экситоуыттылығы және жөндеуі» NeuroReport, том 9, жоқ. 9, 2109–2114 беттер, 1998. Қарау: Publisher сайты | Google ғалымы

Авторлық құқық

Авторлық құқық © 2015 Teru Kamogashira et al. Бұл Creative Commons Attribution License бойынша таратылатын ашық қол жетімді мақала, ол түпнұсқа жұмыс дұрыс сілтеме жасалған жағдайда кез келген ортада шектеусіз пайдалануға, таратуға және көбейтуге рұқсат береді.


Тышқандардағы лупустың генетикасы

Дуайт Х. Коно, Аргириос Н. Теофилопулос, жүйелі қызыл жегіде (бесінші басылым), 2011 ж.

Тышқандардағы лупустың генетикасын бөлу

Тышқандардағы қызыл жегіге сезімталдықты модуляциялайтын генетикалық өзгерістер қалыпты штаммдарда ауыр қызыл жегінің дамуына жалғыз ықпал ете алатындардан бастап аурудың дамуын толығымен басатын басқаларға дейін, көбісі осы шектен тыс жағдайлар арасында орналасатын континуумды білдіреді. Мұндай генетикалық өзгерістерді анықтауға арналған зерттеулер алға (фенотип→ ген) және кері (ген→ фенотип) әдістерді қолданды. Тек олардың хромосомалық орналасуына негізделген гендерді табатын ілгері тәсіл әдеттегі, сынаппен индукцияланған және ENU мутагенезінен алынған, соның ішінде спонтанды және индукцияланған үлгілерде бейімді локустар мен гендерді анықтау үшін қолданылған. Қалыпты немесе қызыл жегіге бейім штаммдардағы қызыл жегінің дамуына арнайы гендік мутациялардың әсерін сынайтын кері әдіс ауруға бейімділік және/немесе басу мүмкіндігі бар гендерді анықтау үшін қолданылған.


Аутоқабыну аурулары туралы жаңарту: қабынусомопатиялар

Сараптаманың мақсаты: Аутоқабыну аурулары туа біткен иммундық белсендіруден туындайды. Қабынусомопатиялары жағдайында бұлардың барлығы NLRP3 сияқты туа біткен иммундық сенсор арқылы ядроланған қабыну кешенінің белсендірілуіне байланысты. Бұл шолуда қабынуды тудыруы мүмкін үш басқа сенсордың (NLRP1, NLRC4 және пирин) рөлін түсіндіруге көмектескен соңғы жетістіктерге назар аударылады.

Соңғы нәтижелер: Пириндегі мутациялар (S242R немесе E244K) ингибиторлық 14-3-3 байланыстыру орнын бұзады және нейтрофильді дерматозбен (PAAND) жаңа сипатталған пиринмен байланысты ауто қабынуға әкеледі. Сонымен қатар, мевалонаткиназа тапшылығынан туындаған жеке аутоинфламациялық ауру ақаулы RhoGTPase пренилизациясына және кейіннен пирин S242R фосфорлануының жоғалуына әкеледі, бұл аурудың ортақ механизмін көрсетеді. NLRP1 және NLRC4 сияқты басқа қабынусомаларда жақында сипатталған жаңа мутациялар болды, олар белсендіру және аутоингибирлеу үшін қажетті арнайы домендер туралы хабарлайды. Бұл шолу жаңа патогендік механизмдерді түсіндіретін гендердің ашылуына назар аудара отырып, қабынусомопатияларды зерттеудегі соңғы жетістіктерді қамтиды.

Түйін сөздер: Аутоқабыну ауруы IL-18 IL-1b қабыну қабынуы.


P53 генінің реттелуінің тотықсыздандырылуын анықтау

Оның мақсатты гендерінің промоторлары ішінде p53 үшін байланыстыру орнының нуклеотидтер тізбегі стресске (УК сәулесі немесе γ-сәулелену әсері) жауапта маңызды детерминант болып табылады. ДНҚ-ның зақымдалуына жауап ретінде жасушалық циклды реттейтін геннің промоторы үшін p53 байланыстыру аффинділігі p21 WAF/CIP1 (p21) өзгермейді, ал ДНҚ-репарациямен байланысты геннің промоторымен байланысады. Гадд45 азаяды. Бұл, ең алдымен, p53-байланыстыратын консенсус пентамер A/TGPyPyPy үшінші негізмен (бірінші пиримидин қалдығы) байланысатын адамның p53 ішінде болатын Cys277 тотығуымен байланысты: мұнда p21 p53-байланыстырушы элементі 5′- GAACATGTCCcAACATGTTg-3′ және GADD45 5′-GAACATGTCTAAGCATGCTg-3′ (және мұнда Cys277 байланысын анықтайтын сыни қалдықтар қызыл түспен көрсетілген және консенсусқа сәйкес келетін негіздер бас әріппен көрсетілген). p53 Cys277 тотығу механизмі түсініксіз болғанымен, ол жоғары дозалы УК сәулесінің әсеріне жауап ретінде индукцияланатын оттегі радикалдарының өндірісімен байланысты болуы мүмкін (Бузек және басқалар, 2002).

Тек төмендететін жағдайларда ғана p53-тің жақындығы Гадд45 промотор өсті, бұл Cys277 азаюы p53-тің С-қа бай байланысу ретімен байланысуын қамтамасыз ету үшін қажет екенін көрсетеді, мысалы: Гадд45. Бір қызығы, Seo et al. Cys275 және Cys277 қалдықтарының селенометионинмен (селеннің негізгі тағамдық көзі) азаюы p53-тің p53-ті байланыстыратын Ref1 тотығу-тотықсыздандырғыш факторын тартуға және ДНҚ-ны қалпына келтіру механизмін белсендіруге әкелді. Гадд45, жасушаның өсуіне әсер етпестен (Seo et al., 2002). Осылайша, p53 Cys277 тотықсыздандырғыш күйі ДНҚ жөндеу механизмін белсендіру үшін қосқыш ретінде қызмет етеді. Бұл p53-тәуелді ДНҚ жөндеу белсенділігін селективті белсендіру ісіктің алдын алудың жаңа тәсілі ретінде ұсынылды (Гудков, 2002).


Нүктелік мутациялар

Нүктелік мутация — ДНҚ тізбегіндегі жалғыз азоттық негіздің өзгеруі — әдетте ДНҚ мутациясының ең аз зиянды түрі болып табылады. Кодондар – транскрипция кезінде хабаршы РНҚ «оқылатын» қатардағы үш азоттық негіздердің тізбегі. Содан кейін бұл хабаршы РНҚ кодоны амин қышқылына айналады, ол организммен экспрессияланатын ақуызды жасайды. Кодондағы азоттық негіздің орналасуына байланысты нүктелік мутация ақуызға әсер етпеуі мүмкін.

Тек 20 аминқышқылдары және кодондардың барлығы 64 мүмкін комбинациясы бар болғандықтан, кейбір аминқышқылдары бірнеше кодон арқылы кодталған. Көбінесе кодондағы үшінші азоттық негіз өзгерсе, амин қышқылына әсер етпейді. Бұл тербеліс эффектісі деп аталады. Егер нүктелік мутация кодондағы үшінші азоттық негізде орын алса, онда ол амин қышқылына да, одан кейінгі белокқа да әсер етпейді және мутация организмді өзгертпейді.

Көбінесе нүктелік мутация ақуыздағы бір амин қышқылының өзгеруіне әкеледі. Бұл әдетте өлімге әкелетін мутация болмаса да, бұл ақуыздың қатпарлану үлгісіне және ақуыздың үшінші және төрттік құрылымдарына қатысты мәселелерді тудыруы мүмкін.

Нүктелік мутацияның зиянсыз емес бір мысалы - емделмейтін қан ауруы орақ жасушалы анемия. Бұл нүктелік мутация нәтижесінде глутамин қышқылы ақуызындағы бір амин қышқылы үшін кодондағы жалғыз азоттық негіз оның орнына амин қышқылы валинді кодтауға себеп болған кезде болады. Бұл бір ғана кішкентай өзгеріс қалыпты дөңгелек қызыл қан клеткасының орнына орақ тәрізді болады.


Апоптоз

Апоптоз - бұл реттелген процесте жасуша өлімін бағдарламалайтын жүйелі процесс. Ол жасуша өндірісі мен жасуша жоғалуы арасындағы тепе-теңдіктің болуын қамтамасыз етуде маңызды рөл атқарады. Апоптоз кезінде арнайы ферменттер – лизоцимдер, жасуша компоненттері фагоциттермен жұтылатын апоптотикалық денелерге (блбалар) айналады. Апоптозда фагоциттер өндіретін цитокиндер қабынуды азайту арқылы қоршаған жасушаларды қорғайды және органеллалар қайта өңделуі мүмкін.

  • Толық дамымаған жасушалар: мысалы. жасушалар дамып келе жатқан эмбрионның миындағы нейрондық желіге қосыла алмаған кезде
  • Артық жасушалар, ол жасушаларды ұстау үшін энергия мен ресурстарды талап етеді: мысалы. кейбір иммундық жасушалар талап етілетіннен көп мөлшерде өндіріледі
  • Ұяшықтар енді қажет емес: мысалы. торды құрайтын цифрлар арасындағы жасушалар, инфекция аяқталғаннан кейін иммундық жасушалар

Анықтамалар

Мейер, П., Финч, А. & Эван, Г. Дамудағы апоптоз. Табиғат 407, 796–801 (2000).

Краммер, P. H. CD95-тің иммундық жүйедегі өлімге әкелетін миссиясы. Табиғат 407, 789–795 (2000).

Rich, T., Allen, R. L. & Wyllie, A. H. ДНҚ зақымдануынан кейін өлімге қарсы тұру. Табиғат 407, 777–783 (2000).

Хенгартнер, М.О. Апоптоздың биохимиясы. Табиғат 407, 770–776 (2000).

Хакер, Г. Апоптоздың морфологиясы. Cell Tissue Res. 301, 5–17 (2000).

Адамс, Дж. М. және Кори, С. Bcl-2 ақуызының отбасының өмір немесе өлім шешімдері. Трендтер биохимия. Ғылым. 26, 61–66 (2001).

Deveraux, Q. L. & Reed, J. C. IAP отбасылық ақуыздар - апоптозды басатын. Genes Dev. 13, 239–252 (1999).

Дженц, С. және Шленкер, С. Ақуыздың селективті деградациясы: протеазома ішіндегі саяхаттың соңы. Ұяшық 82, 881–884 (1995).

Пикарт, C. M. Убиквитинацияның негізінде жатқан механизмдер. Анну. Биохимия. 70, 503–533 (2001).

Weissman, A. M. Тақырыптар мен убиквитуляциядағы вариациялар. Табиғат рев. Мол. Биол жасушасы. 2, 169–178 (2001).

Schwartz, L. M., Myer, A., Kosz, L., Engelstein, M. & Maier, C. Даму бойынша бағдарламаланған жасуша өлімі кезінде полиубикитин генінің экспрессиясын белсендіру. Нейрон 5, 411–419 (1990).

Орловски, Р.З. Апоптоздағы убиквитин-протеазомдық жолдың рөлі. Жасуша өлімінің айырмашылығы. 6, 303–313 (1999).

Войчик, C. Апоптоздағы протеасомдар: зұлымдар немесе қамқоршылар? Мол жасушасы. Ғылыми өмір. 56, 908–917 (1999).

Доусон, S. P. және т.б. Іштің сегментаралық бұлшықеттеріндегі 26S протеазомасының даму өзгерістері Мандука секста бағдарламаланған жасуша өлімі кезінде. Дж.Биол. Химия. 270, 1850–1858 (1995).

Джонс, М.Э., Хайре, М.Ф., Клоетцель, П.М., Миклес, Д.Л. & Шварц, Л.М.Саңырауқұлақтың сегментаралық бұлшықеттерінде бағдарламаланған жасуша өлімі кезінде мультикаталитикалық протеиназаның (протеазома) құрылымы мен қызметінің өзгеруі, Dev Biol 169, 436–447 (1995).

Дуан, H. және т.б. SAG, жасушаларды тотығу-тотықсыздандыратын агенттермен туындаған апоптоздан қорғайтын жаңа мырыш RING саусақ ақуызы. Мол. Биол жасушасы. 19, 3145–3155 (1999).

Листван, Дж., Имберт, Г., Вирбелауэр, С., Гстайгер, М. және Крек, В. Фон Хиппел-Линдау ісіктерін басатын ақуыз E3 ubiquitin-белок лигаза белсенділігінің құрамдас бөлігі болып табылады. Genes Dev. 13, 1822–1833 (1999).

Пауза, A. et al. Фон Хиппел – Линдау ісік-супрессор генінің өнімі Cdc53 белоктар тұқымдасының мүшесі адам CUL-2-мен тұрақты кешен құрайды. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 94, 2156–2161 (1997).

Гороспе, М. және т.б. Фон Хиппел-Линдау протеинінің бүйрек карциномасының жасушаларында ақуызды өңдеудің бұзылуына қарсы қорғаныс функциясы. Мол. Ұяшық Биол. 19, 1289–1300 (1999).

Schoenfeld, A. R. et al. Фон Хиппел-Линдау ісік супрессоры гені жасушаларды ультракүлгін сәулесі арқылы апоптоздан қорғайды. Онкоген 19, 5851–5857 (2000).

Devarajan, P. et al. Фон Хиппел-Линдау гендік өнімі Bcl-2-тәуелді жолдар арқылы бүйрек жасушаларының апоптозын тежейді. Дж.Биол. Химия. 276, 40599–40605 (2001).

Raasi, S., Schmidtke, G. & Groettrup, M. Ubiquitin-тәрізді ақуыз FAT10 ковалентті конъюгаттарды құрайды және апоптозды тудырады. Дж.Биол. Химия. 276, 35334–35343 (2001).

Такаяма, С. және т.б. BAG-1 клондау және функционалдық талдау: жасуша өліміне қарсы белсенділігі бар жаңа Bcl-2 байланыстыратын ақуыз. Ұяшық 80, 279–284 (1995).

Микула, М. және т.б. С- жетіспейтін тышқандардағы эмбриональды өлім және ұрықтың бауыр апоптозыраф-1 ген. EMBO J. 20, 1952–1962 (2001).

Джезенбергер, В. және т.б. Раф-1 қорғаныс рөлі Сальмонеллалар- индукцияланған макрофагтардың апоптозы. J. Exp. Мед. 193, 353–364 (2001).

Ванг, H. G., Takayama, S., Rapp, U. R. & Reed, J. C. Bcl-2 өзара әрекеттесетін ақуыз, BAG-1, Raf-1 киназасымен байланысады және белсендіреді. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 93, 7063–7068 (1996).

Мацузава, С., Такаяма, С., Фроеш, Б.А., Запата, Дж.М және Рид, Дж.С. p53-индукцияланатын адам гомологы Дрозофила жеті сырттай (Siah) жасушаның өсуін тежейді: BAG-1 арқылы басу. EMBO J. 17, 2736–2747 (1998).

Thress, K., Henzel, W., Shillinglaw, W. & Kornbluth, S. Scythe: жаңа орақпен байланыстыратын апоптоздық реттегіш. EMBO J. 17, 6135–6143 (1998).

Thress, K., Evans, E. K. & Kornbluth, S. Scythe-секвестрленген цитохром c-релизинг белсенділігінің Reaper-индукцияланған диссоциациясы. EMBO J. 18, 5486–5493 (1999).

Шинохара, К. және т.б. Протеазоманың тежелуінен туындайтын апоптоздың индукциясы. биохимия. Дж. 317, 385–388 (1996).

Дрекслер, H. C. Протеазома функциясын тежеу ​​арқылы жасуша өлімі бағдарламасын белсендіру. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 94, 855–860 (1997).

Гримм, Л.М., Голдберг, А.Л., Пуарье, Г.Г., Шварц, Л.М. және Осборн, Б.А. Протеасомдар тимоциттердің апоптозында маңызды рөл атқарады. EMBO J. 15, 3835–3844 (1996).

Садоул, Р. және т.б. Протеасоманың NGF-тан айырылған симпатикалық нейрондардың бағдарламаланған жасуша өліміне қатысуы. EMBO J. 15, 3845–3852 (1996).

Гримм, Л.М. және Осборн, Б.А. Апоптоз және протеасома. Нәтижелер Пробл. Ұяшықтың айырмашылығы. 23, 209–228 (1999).

Мияшита, Т., Харигаи, М., Ханада, М. және Рид, Дж. С. p53-ке тәуелді теріс жауап элементін анықтау Bcl-2 ген. Рак рес. 54, 3131–3135 (1994).

Sadot, E., Geiger, B., Oren, M. & Ben-Ze'ev, A. Белсендірілген p53 арқылы β-катениннің төмен реттелуі. Мол. Ұяшық Биол. 21, 6768–6781 (2001).

Амсон, R. B. және т.б. p53-индукцияланған апоптозда 10 дифференциалды экспрессияланған cDNA-ның оқшаулануы: омыртқалы гомологтың белсенділенуі Дрозофила жеті сырттай ген. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 93, 3953–3957 (1996).

Ву, Г.С. және т.б. КИЛЛЕР/DR5 ДНҚ-ның зақымдануымен индукцияланатын p53 реттелетін өлім рецепторларының гені. Табиғат генетикасы. 17, 141–143 (1997).

Мюллер, М. және т.б. p53 белсендіреді CD95 (АПО-1/Фас) ісікке қарсы препараттардың ДНҚ зақымдалуына жауап беретін ген. J. Exp. Мед. 188, 2033–2045 (1998).

Stambolic, V. et al. реттеу PTEN p53 арқылы транскрипция. Мол. Ұяшық 8, 317–325 (2001).

Fortin, A. et al. APAF1 нейрондық жасушалардың өлімін реттеудегі p53 үшін негізгі транскрипциялық мақсат болып табылады. J. Cell Biol. 155, 207–216 (2001).

Ryan, K. M., Phillips, A. C. & Vousden, K. H. p53 ісіктерді басатын ақуыздың реттелуі және қызметі. Curr. Пікір. Биол жасушасы. 13, 332–337 (2001).Анықтамалар 35–42 p53 транскрипциялық мақсаттары ретінде апоптоздың негізгі реттеушілері туралы есеп.

Марченко, Н.Д., Зайка, А. және Молл, Ю. М. Митохондрияға p53 протеинінің өлім сигналынан туындаған локализациясы. Апоптоздық сигнализациядағы потенциалды рөл. Дж.Биол. Химия. 275, 16202–16212 (2000).

Беннетт, М. және т.б. Fas жасушаларының беткі айналымы: p53-делдалдық апоптоздың жылдам механизмі. Ғылым 282, 290–293 (1998).

Fang, S., Jensen, J. P., Ludwig, R. L., Vousden, K. H. & Weissman, A. M. Mdm2 өзі үшін RING саусаққа тәуелді убиквитин протеинінің лигазасы және p53. Дж.Биол. Химия. 275, 8945–8951 (2000).

Haupt, Y., Maya, R., Kazaz, A. & Oren, M. Mdm2 p53 жылдам деградациясына ықпал етеді. Табиғат 387, 296–299 (1997).

Kubbutat, M. H., Jones, S. N. & Vousden, K. H. Mdm2 арқылы p53 тұрақтылығын реттеу. Табиғат 387, 299–303 (1997).Анықтамалар 46 және 47 p53 сигналының тиімді тоқтатылуын қамтамасыз ету механизмі ретінде Mdm2 ықпал ететін p53 деградациясын анықтаңыз.

Boyd, S. D., Tsai, K. Y. & Jacks, T. p53 ядролық алып тастау үшін бұзылмаған HDM2 RING-саусақ домені қажет. Табиғат жасушасы биол. 2, 563–568 (2000).

Geyer, R. K., Yu, Z. K. & Maki, C. G. MDM2 RING-саусақ домені p53 ядролық экспортын ілгерілету үшін қажет. Табиғат жасушасы биол. 2, 569–573 (2000).

Hsieh, J. K. et al. RB MDM2 арқылы p53 тұрақтылығы мен апоптоздық функциясын реттейді. Мол. Ұяшық 3, 181–193 (1999).

Sharp, D. A., Kratowicz, S. A., Sank, M. J. & George, D. L. MDM2 онкопротеинін құрылымдық байланысты MDMX протеинімен әрекеттесу арқылы тұрақтандыру. Дж.Биол. Химия. 274, 38189–38196 (1999).

Чжан, Ю және Сионг, Ю адамдағы мутациялар ARF экзон 2 оның ядролық локализациясын бұзады және MDM2 және p53 ядролық экспортын блоктау қабілетін нашарлатады. Мол. Ұяшық 3, 579–591 (1999).

Фукс, S. Y. және т.б. JNK кернеусіз жасушаларда p53 убиквитинациясын және деградациясын мақсат етеді. Genes Dev. 12, 2658–2663 (1998).

Пагано, М. және т.б. Циклинге тәуелді киназа ингибиторының көптігін реттеудегі убикитин-протеазома жолының рөлі p27. Ғылым 269, 682–685 (1995).

Vlach, J., Hennecke, S. & Amati, B. Циклинге тәуелді киназа ингибиторының р27 фосфорлануына тәуелді деградациясы. EMBO J. 16, 5334–5344 (1997).

Накаяма, К. және т.б. Skp2-нің мақсатты бұзылуы E циклинінің және p27(Kip1) жинақталуына, полиплоидияға және центросоманың шамадан тыс көбеюіне әкеледі. EMBO J. 19, 2069–2081 (2000).

Roy, N., Deveraux, Q. L., Takahashi, R., Salvesen, G. S. & Reed, J. C. c-IAP-1 және c-IAP-2 ақуыздары арнайы каспазаның тікелей ингибиторлары болып табылады. EMBO J. 16, 6914–6925 (1997).

Deveraux, Q. L., Takahashi, R., Salvesen, G. S. & Reed, J. C. X-байланыстырылған IAP - жасуша өлімі протеазаларының тікелей ингибиторы. Табиғат 388, 300–304 (1997).Бұл зерттеу каспас ингибиторлары ретінде IAP функциясын ашады.

Deveraux, Q. L. және т.б. IAP каспаза-8 және цитохроммен туындаған апоптотикалық оқиғаларды блоктайды в әр түрлі каспазаларды тікелей тежеу ​​арқылы. EMBO J. 17, 2215–2223 (1998).

Хаузер, H. P., Bardroff, M., Pyrowolakis, G. & Jentsch, S. IAP апоптоз ингибиторларымен байланысты үлкен убиквитинді конъюгациялайтын фермент. J. Cell Biol. 141, 1415–1422 (1998).Ubiquitin-конъюгациялаушы ферментті BIR доменімен сәйкестендіру.

Joazeiro, C. A. & Weissman, A. M. RING саусақ ақуыздары: ubiquitin ligase белсенділігінің медиаторлары. Ұяшық 102, 549–552 (2000).

Янг, Ю., Фанг, С., Дженсен, Дж.П., Вайсман, A. M. & Ashwell, Дж. Д. Убиквитин протеин лигазасының IAP белсенділігі және олардың апоптотикалық ынталандыруға жауап ретінде протеазомдардағы ыдырауы. Ғылым 288, 874–877 (2000).Апоптотикалық бағдарламаның негізгі оқиғасы ретінде IAP-ның автоубиквиттелуі және деградациясы туралы есеп.

Huang, H. et al. Апоптоздың ингибиторы, cIAP2, ubiquitin-протеин лигазасы ретінде қызмет етеді және in vitro 3 және 7-каспазалардың моноубиквитинациясы. Дж.Биол. Химия. 275, 26661–26664 (2000).

Сузуки, Ю., Накабаяши, Y. & Takahashi, R. Апоптоз ақуызының X-байланысты ингибиторының убикуитин-белок лигаза белсенділігі каспаза-3 протеазомдық ыдырауына ықпал етеді және Fas-индукцияланған жасуша өлімінде оның апоптозға қарсы әсерін күшейтеді. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 98, 8662–8667 (2001).IAP тірі жасушалардағы белсенді каспазаның ыдырауына ықпал ете алатынын дәлелдейтін бірінші зерттеу.

Карин, М. және Бен-Нериах, Ю. Фосфорлану убиквитинацияға сәйкес келеді: NF-κB белсенділігін бақылау. Анну. Иммунол. 18, 621–663 (2000).

Palombella, V. J., Rando, O. J., Goldberg, A. L. & Maniatis, T. Ubiquitin-proteasome жолы NF-κB1 прекурсоры ақуызын өңдеу және NF-κB белсендіру үшін қажет. Ұяшық 78, 773–785 (1994).Бұл есеп NF-κB прекурсорларының белсенді белоктарға айналуын реттейтін өңдеуде убиквитин/протеазома жолы жұмыс істейтінін дәлелдейді.

Coux, O. & Goldberg, A. L. κB1 ядролық факторының p105 прекурсорының убиквитинациясын және протеолитикалық өңдеуін катализдейтін ферменттер. Дж.Биол. Химия. 273, 8820–8828 (1998).

Хаяши, Т. & Фаустман, D. NF-κB белсендіруіндегі және ісік некрозының факторы-α-индукцияланған апоптоздың алдын алудағы адам лейкоциттік антигенмен кодталған протеазомдық суббірліктердің маңызды рөлі. Дж.Биол. Химия. 275, 5238–5247 (2000).

Денг, Л. және т.б. IκB киназа кешенін TRAF6 арқылы белсендіру димерлі убиквитинді конъюгациялайтын ферменттер кешенін және бірегей полиубиквитин тізбегін қажет етеді. Ұяшық 103, 351–361 (2000).IKK Lys63-байланыстырылған мультиубикитинді тізбектерді құрастыру арқылы белсендірілгенін көрсете отырып, бұл зерттеу NF-κB жолын белсендірудегі убиквитин үшін жаңа реттеуші функцияны ашады.

Ванг, C. және т.б. TAK1 – МКК мен ИКК-ның убиквитке тәуелді киназасы. Табиғат 412, 346–351 (2001).Бұл зерттеу киназаларды убиквитиляция арқылы белсендіруге болатыны туралы тұжырымды кеңейтеді.

Танака, М. және т.б. IKK-β тапшылығы бар тышқандарда эмбриональды өлім, бауыр дегенерация және бұзылған NF-κB белсендіру. Иммунитет 10, 421–429 (1999).

Ванг, C. Y., Mayo, M. W., Korneluk, R. G., Goeddel, D. V. & Baldwin, A. S. Jr. NF-κB антиапоптоз: TRAF1 және TRAF2 және c-IAP1 және c-IAP2 индукциясы каспаза-8 белсендіруін басу үшін. Ғылым 281, 1680–1683 (1998).

Wu, M. X., Ao, Z., Prasad, K. V., Wu, R. & Schlossman, S. F. IEX-1L, NF-κB арқылы жасушаның өмір сүруіне қатысатын апоптоз ингибиторы. Ғылым 281, 998–1001 (1998).

Zong, W. X., Edelstein, L. C., Chen, C., Bash, J. & Gelinas, C. Prosurvival Bcl-2 гомологы Bfl-1/A1 - TNFα-индукцияланған апоптозды блоктайтын NF-κB тікелей транскрипциялық нысанасы. Genes Dev. 13, 382–387 (1999).

Kreuz, S., Siegmund, D., Scheurich, P. & Wajant, H. NF-κB индукторлары өлім рецепторларының сигнализациясының циклогексимидке сезімтал ингибиторы cFLIP-ті реттейді. Мол. Ұяшық Биол. 21, 3964–3973 (2001).

Гроссман, М. және т.б. В-жасушаларының жетілуі кезінде талап етілетін Rel және RelA-ның апоптозға қарсы белсенділігі олардың реттелуін қамтиды. Bcl-2 өрнек. EMBO J. 19, 6351–6360 (2000).Анықтамалар 72–76 NF-κB транскрипциялық белсенділігінің гендік мақсаттары ретінде апоптоздың негізгі реттегіштерін анықтау.

Танг, Г. және т.б. NF-κB мақсатты гендер арқылы JNK белсендіруін тежеу. Табиғат 414, 313–317 (2001).

De Smaele, E. et al. NF-κB арқылы Gadd45β индукциясы про-апоптотикалық JNK сигналын төмендетеді. Табиғат 414, 308–313 (2001).

Barkett, M. & Gilmore, T. D. Rel/NF-κB транскрипция факторлары арқылы апоптозды бақылау. Онкоген 18, 6910–6924 (1999).

Коннолли, J. L. және т.б. Реовируспен индукцияланған апоптоз NF-κB транскрипция факторын белсендіруді талап етеді. Дж.Вирол. 74, 2981–2989 (2000).

Касибхатла, С. және т.б. ДНҚ-ны зақымдайтын агенттер NF-κB және AP-1 белсендіру арқылы Т-лимфоциттерде Fas лигандының экспрессиясын және кейінгі апоптозды тудырады. Мол. Ұяшық 1, 543–551 (1998).

Rivera-Walsh, I., Waterfield, M., Siao, G., Fong, A. & Sun, S. C. NF-κB сигналдық жолын басқарады ТРЕЙЛ геннің экспрессиясы және адамның T-жасушалық лейкоз вирусы-I салықпен индукцияланған Т-жасушаның өлімі. Дж.Биол. Химия. 276, 40385–40388 (2001).

Dimmeler, S., Breitschopf, K., Haendeler, J. & Zeiher, A. M. Дефосфоризация Bcl-2-ге убиквитке тәуелді деградацияға бағытталған: апоптосома мен протеазома жолы арасындағы байланыс. J. Exp. Мед. 189, 1815–1822 (1999).

Breitschopf, K., Haendeler, J., Malchow, P., Zeiher, A. M. & Dimmeler, S. Bcl-2 посттрансляциялық модификациясы оның протеазомаға тәуелді деградациясын жеңілдетеді: тартылған сигналдық жолдың молекулалық сипаттамасы. Мол. Ұяшық Биол. 20, 1886–1896 (2000).

Маршанский, В. және т.б. Протеазомдар проапоптотикалық және антиапоптотикалық Bcl-2 отбасы мүшелерінің арасындағы тепе-теңдікті модуляциялайды және лейкоздық жасушаларда электрон тасымалдау тізбегінің жұмысын бұзады. Дж. Иммунол. 166, 3130–3142 (2001).

Breitschopf, K., Zeiher, A. M. & Dimmeler, S. Ubiquitin деградациясының проапоптотикалық белсенді түрінің деградациясы. Апоптоз индукциясының функционалдық салдары. Дж.Биол. Химия. 275, 21648–21652 (2000).

Thomas, M. & Banks, L. HPV-18 E6 арқылы Bak-индукцияланған апоптозды тежеу. Онкоген 17, 2943–2954 (1998).

Li, B. & Dou, Q. P. Bax убиквитин/протеазомаға тәуелді жол арқылы ыдырауы: ісіктің өмір сүруіне және прогрессіне қатысу. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 97, 3850–3855 (2000).

Питер, М.Е., Хофельдер, А.Э. & Хенгартнер, М.О. Апоптозды зерттеудегі жетістіктер. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 94, 12736–12737 (1997).

Китада, Т. және т.б. Құрамындағы мутациялар паркин гені аутосомды-рецессивті кәмелетке толмаған паркинсонизмді тудырады. Табиғат 392, 605–608 (1998).

Шимура, H. және т.б. Паркинсон ауруының отбасылық гендік өнімі, паркин - убиквитин-белок лигазасы. Табиғат генетикасы. 25, 302–305 (2000).

Каммингс, C. J. et al. E6-AP ubiquitin лигазасының мутациясы SCA1 тышқандарындағы полиглутамин тудырған патологияны жеделдете отырып, ядролық қосылу жиілігін төмендетеді. Нейрон 24, 879–892 (1999).

Saigoh, K. et al. Убиквитин-карбокси-терминалды гидролазаны кодтайтын гендегі интрагендік делеция гад тышқандар. Табиғат генетикасы. 23, 47–51 (1999).

Юань, Дж. және Янкнер, Б.А. Жүйке жүйесіндегі апоптоз. Табиғат 407, 802–809 (2000).

Huang, P. & Oliff, A. Апоптоздағы сигналдық жолдар қатерлі ісік терапиясының ықтимал мақсаттары ретінде. Трендтер Cell Biol. 11, 343–348 (2001).

Болдуин, A. S. Jr. Серияға кіріспе: NF-κB транскрипция факторы және адам ауруы. Дж.Клин. Инвестициялау. 107, 3–6 (2001).

Бондесон, Дж., Фоксвелл, Б., Бреннан, Ф. және Фельдман, М. Аденовирусты қолдану арқылы емдік мақсаттарды анықтау: NF-κB блоктау ревматоидты синовийдегі қабыну және деструктивті механизмдерді тежейді, бірақ қабынуға қарсы медиаторларды сақтайды. Проц. Натл Акад. Ғылым. АҚШ 96, 5668–5673 (1999).

Ванг, Си Ю., Кусак, Дж. С. Дж., Лю, Р. және Болдуин, А. С. кіші Индукцияланатын химорезистенцияны бақылау: NF-κB тежеу ​​арқылы апоптоздың жоғарылауы арқылы ісікке қарсы терапияны күшейту. Табиғат мед. 5, 412–417 (1999).

Перкинс, N. D. Rel/NF-κB отбасы: дос пен жау. Биохимия ғылымының трендтері. 25, 434–440 (2000).

Ли, ДХ және Голдберг, A. L. Протеазом ингибиторлары: жасуша биологтары үшін құнды жаңа құралдар. Трендтер Cell Biol. 8, 397–403 (1998).

Адамс, Дж. және т.б. Протеазом ингибиторлары: күшті және тиімді ісікке қарсы агенттердің жаңа класы. Рак рес. 59, 2615–2622 (1999)

Млинарчук, I. және т.б. Адамның промоноцитарлы лейкемиялық U937 жасушаларында TRAIL және протеазома ингибиторының күшейтілген про-апоптотикалық әсерлері. Қатерлі ісікке қарсы рес. 21, 1237–1240 (2001).

Миллиган, SA және Nopajaroonsri, C. NF-κB протеазома ингибиторларымен тежелуі адам өкпесінің аденокарцинома жасушаларында апоптозды күшейтеді in vitro. Қатерлі ісікке қарсы рес. 21, 39–44 (2001).

Мициадес, C. S. және т.б. TRAIL/Apo2L лиганд апоптозды селективті түрде индукциялайды және көптеген миеломадағы дәрілік төзімділікті жеңеді: терапевтік қолданбалар. Қан 98, 795–804 (2001).

Франко, A. V. және т.б. NF-κB-ның TNF-байланысты апоптозды индукциялайтын лигандында (TRAIL) меланома жасушаларының апоптозындағы рөлі. Дж. Иммунол. 166, 5337–5345 (2001).

Шах, S. A. және т.б. 26S протеазомасының тежелуі апоптозды тудырады және адамның ұйқы безі қатерлі ісігінің өсуін шектейді. J. Жасуша биохимиясы. 82, 110–122 (2001).

Cusack, J. C. Jr және т.б. Протеазома ингибиторы PS-341 бар CPT-11-ге жақсартылған химосезімталдық: жүйелік ядролық фактор-κB тежелуінің салдары. Рак рес. 61, 3535–3540 (2001).

Teicher, B. A., Ara, G., Herbst, R., Palombella, V. J. & Adams, J. Протеазома ингибиторы PS-341 қатерлі ісік терапиясында. Клиника. Рак рес. 5, 2638–2645 (1999).

Ченг, E. H. және т.б. BCL-2, BCL-X(L) секвестері BH3 тек домендік молекулалар BAX және BAK арқылы жүретін митохондриялық апоптозды болдырмайды. Мол. Ұяшық 8, 705–711 (2001).

Koegl, M. et al. Жаңа ubiquitination факторы, E4, мультиубиквиттік тізбекті құрастыруға қатысады. Ұяшық 96, 635–644 (1999).


Кіріспе

Белоктар - бұл біздің ең маңызды жасушалық функцияларды басқаратын молекулалық машиналар. Өз рөлін орындау үшін ақуыз күрделі үшінші, кейде төрттік конформацияларды қабылдай отырып, алдымен өзінің дұрыс үш өлшемді құрылымына бүктелуі керек. Бүктелудің көптеген аспектілері ақуыздың биофизикалық қасиеттеріне тән болса да, процесс өте күрделі және қателерге сезімтал (Dill and MacCallum, 2012). Ақуыздар соңғы термодинамикалық тұрақты құрылымға ыдырайтын ішкі қатпарлардың егжей-тегжейлі орналасуынан тұрады және көптеген ақуыздар үшін бос энергияның аз ғана өсуі (әдетте тек -3-тен -7 ккал/моль) (Lindquist and Kelly, 2011) болып табылады. белоктың дұрыс қатпарлануымен байланысты оның сансыз потенциалды қате қатталған күйлерімен салыстырғанда. Осылайша, кейде соңғысын таңдауға болады (1-плакат тақтасын қараңыз). Сонымен қатар, ауруға қатысатын көптеген қате қатпарланған ақуыздар дұрыс қатпарды тұрақсыздандыратын және/немесе қате қатпарланған күйді тұрақтандыратын бір немесе бірнеше мутацияларды қамтиды. In vivo, ақуыздың қатпарлануын жасушаның толып жатқан ортасы одан да қиындатады, мұнда белоктар көрші ақуыздармен жоғары энергетикалық соқтығыстармен үнемі бомбалану кезінде өздерінің дұрыс конформациясын қабылдауы керек (Эллис және Минтон, 2006). Бұл асқынулар көптеген белоктардың дұрыс конформацияға қол жеткізе алмайтыны немесе дұрыс емес конформацияларды тұрақты қабылдайтыны таң қалдырмайды. Бұл екі сценарий ауруға әкелуі мүмкін. Сонымен қатар, эукариоттық жасушаларда белоктардың қатпарлануы бірнеше бөлек бөлімдерде болуы керек: митохондриялар мен пероксисомалар сияқты шағын, арнайы органеллалармен қатар, мембрана мен бөлінетін ақуыздар үшін эндоплазмалық ретикулумның (ER) массивті бөлімдері бар. цитозол және ядро. Бұл бөлімдердің өте әр түрлі химиялық табиғаты әр жасуша алдын алуы және шешуі керек ақуыздың қатпарлануының әртүрлі мәселелеріне әкеледі.

Жасушаларда бұл проблемалармен күресудің көптеген әдістері бар. Біріншіден, шаперондар конститутивті түрде экспрессияланады және ашылмаған ақуыздардың жинақталуына жауап ретінде одан әрі индукцияланады. ER-де бұл жауап ядролық және цитозолдық бөлімдегі қатпаған ақуыз реакциясы (UPR) ретінде белгілі, ол жылу соққысы реакциясы (HSR) ретінде белгілі. (Басқа органеллалардың қосымша жауаптары бар, олар нашар сипатталады.) Бастапқыда кенеттен болатын кернеулерге төтенше реакциялар ретінде сипатталатын, қазір бұл жауаптар белок гомеостазындағы шағын бұзылуларға үнемі жауап беретіні және ақуыздардың бірінші кезеңде қатпарлануына көмектесуде маңызды рөл атқаратыны анық. дұрыс конформациясын қалпына келтіру үшін қате қатталған ақуыздарды орналастыруға немесе оларға көмектесуге көмектеседі (Хартл және т.б., 2011 ж. қаралған). Екіншіден, қате қатпарланған ақуызды дұрыс қайта жинау мүмкін емес екені белгілі болғанда, протеазома, аутофагия және ER байланысты деградация (ERAD) сияқты жүйелер осы қате қатпарланған ақуыздарды ыдырату үшін қолданылады (Nedelsky et al., 2008 Smith et al. ал., 2011 Варшавский, 2012). Осы жолдардың кез келгенінің дисфункциясы, таңқаларлық емес, ақуыздың қате қатпарлану ауруына әкелуі мүмкін. Дегенмен, бұл жалғыз механизм емес.

Белгілі бірінші ақуызды бұрмалау ауруы, шын мәнінде белгілі молекулалық механизмі бар адамның бірінші тұқым қуалайтын ауруы орақ жасушалы анемия болды.Бұл бұзылыста бір нүктелі мутация гемоглобиннің β-глобулин тізбегіндегі глутамин қышқылын валинге өзгертеді (Ingram, 1957 Hunt and Ingram, 1959). Тіндердің капиллярлық төсектерінің оттегісізденген ортасында (Гибсон және Эллори, 2002) ақуыз мутация үшін гомозиготалы адамдарда полимерленуге әкелетін гидрофобты патчты ашатын конформацияны өзгертеді. Бұл қызыл қан жасушаларының икемділігін төмендетеді, қатты ауырсынуды, тіндердің ауқымды бұзылуын және анемияны тудырады. Аллель африкалық популяциялардың үлкен бөлігінде жоғары деңгейде сақталады, өйткені гетерозиготалы күйде ол қызыл қан жасушаларында көбейетін безгек паразитінен біршама қорғаныс береді (Aidoo et al., 2002). Бұл жағдайда бір мутация тікелей жақсы түсінілетін ауруға әкеледі (жетілдірілмеген басқарылатын болса да), бірақ генетикалық өзгерістер, ақуыздың қате қатпарлануы және ауру арасындағы байланыс әрқашан соншалықты қарапайым емес.

Осы қысқаша «Бір қарағанда» бөлімінде біз белоктар дұрыс емес жиналып, қорғаныс гомеостаз механизмдері белоктардың қатпарлану жүктемелеріне төтеп бере алмаған кезде не болатынын көрсетеміз, бұл адамның жойқын ауруына әкеледі. Ақуыздың қате қатпарлануы қазір жүздеген аурулардың өршуіне әсер етеді, ол жұқпалы агент тудырмайтын аурулардың көпшілігіне қатысады. Біздің мақсатымыз - әртүрлі негізгі механизмдері бар аурулардың таңдаулы санын пайдалана отырып, мәселенің кеңдігі мен әртүрлілігін көрсету. Біз ұсынатын мысалдарға функцияның жоғалуынан туындаған аурулар (дұрыс емес қатпарлану, деградация немесе локализация салдарынан) және функцияны күшейту механизмдерінен (улы жаңа функцияны тудыратын мутациялар, доминантты-теріс мутациялар және амилоидтардың жинақталуы) туындайтын аурулар жатады. ). Ақуыздың бұрмаланатын ауруларының көптеген басқа мысалдары бар, олар жыл сайын көбірек пайда болады. Өкінішке орай, терапиялық араласу көбінесе ерте кезеңде қалады, бірақ үміт көкжиекте. Төменде келтірілген мысалдарда айтылғандай, қате қатпарланған ақуыздардың ауруға қалай ықпал ететіні туралы көбірек түсіну дәрі-дәрмектің ашылуына жаңа мүмкіндіктер ашады.


Әдістері

Өсімдік материалы және өсу жағдайлары

BY-2 жасуша дақылдары [77] 25 °C температурада (егер басқаша айтылмаса), 120 айн/мин қараңғы жерде өсірілді. Жасушалар әр 7 күн сайын витаминдермен (M0222, Duchefa), 1,875 мМ KH толықтырылған стандартты Мурашиге және Скоог (MS) ортасына субкультураланды.2PO4, 0,2 мг/л 2,4-D және 3% (салм/көлем) сахароза, рН 5,6 кезінде.

Өсіру үшін Arabidopsis thaliana көшеттер, Col-0 тұқымдары 0,05% (көлем/көлем) Tween 20 бар 2,7 г/л натрий гипохлорит ерітіндісін (Клорин, Колгейт Палмолив) пайдаланып 30 минут бойы зарарсыздандырылды. Содан кейін тұқымдар сүзгі арқылы стерильденген Милли- Қаттыланған ортаға төсеу алдында су. MS ортасы автоклавтау алдында 1 M KOH көмегімен рН 5,8-ге дейін жеткізілді және құрамында жартылай күшті MS тұздары мен витаминдері (M0222, Duchefa), 1% (салм/көлем) сахароза, 10 мм MES және 0,8% (салм/көлем) болды. өсімдік агары (P1001, Duchefa). Пластиналар 22 °C/8 сағ қараңғылықта 20 °C температурада 150 мкЭ м – 2 с – 1 жарықтан тұратын 16 сағаттық циклдармен тігінен инкубацияланды.

Флуоресцеиннің ағып кетуін талдау (фторохроматикалық талдау)

Жасушалар бөлме температурасында 10 минут бойы қоректік ортада 4 мкг/мл FDA-мен боялған. Боялған жасуша мәдениетінің жарты миллилитр аликвоты жасушалардың механикалық зақымдануын болдырмау үшін кесілген 1 мл ұшты пайдаланып 2 мл Эппендорф түтіктеріне ауыстырылды. Әрбір түтік биологиялық көшірме ретінде қарастырылды. Әрбір тәжірибеде әрбір шарт үшін кемінде үш қайталау пайдаланылды.

Түтіктер төрт жағдайға ұшырады: (i) бөлме температурасында 10 минут бойы (ii) 55 °C немесе (iii) 85 °C алдын ала қыздырылған термоблокта инкубацияланған орындықта қалдырылды (жақсы жылу өткізгіштік үшін ұңғымалар сумен толтырылды) (iv) сұйық азотта мұздатылған. Өңдеулерден кейін культуралар бөлме температурасында 5 минут салқындатуға немесе ерітуге қалдырылды, содан кейін конфокальды лазерлік сканерлеу микроскопиясы (CLSM) арқылы суретке түсіру үшін үлгі шынысына орнатылды немесе сандық талдау үшін әрі қарай өңделеді.

Флуоресцеиннің ағып кетуін сандық талдау үшін жасушалар 50 мкм кеуектері бар нейлон торларына түйіршіктелген. Супернатанттар толығымен тамшуырмен жиналды, әрбір үстіңгі заттың 150 мкл 96 шұңқырлы тегіс түбі бар пластинаның (Сарстедт) бос ұңғымаларына ауыстырылды. Содан кейін тордағы жасушалар 150 мкл жаңа BY-2 ортасын пайдаланып, сол пластинаның ұңғымаларына торлардан жуылды. Флуоресценция FLUOstar Omega Microplate Reader құрылғысында (BMG LABTECH) 485 нм қоздыру/520 нм эмиссия сүзгілерін қолданып (800, 20 жыпылықтау/ұңғыма) өлшенді. Маңыздысы, бақылау үлгілерінде флуоресцеиннің жасушадан тыс кеңістікке пассивті диффузиясын болдырмау үшін өлшеуді өңдеуден кейін 20 минут ішінде орындау керек болды. Ағып кеткен флуоресцеин қарқындылығы әрбір үлгі үшін жасушаларда және үстіңгі қабатта анықталған жалпы флуоресценция қарқындылығының пайызы ретінде есептелді. Dunnet сынағы бар бір жақты ANOVA JMP 10 көмегімен орындалды және график Origin2019 жүйесінде құрастырылды.

Sytox Orange және FM4-64 бояуы

4-5 күндік BY-2 жасуша культурасының аликвоталары кесілген 1 мл ұшты пайдаланып 1,5 мл Эппендорф түтіктеріне ауыстырылды. Жасуша мәдениетіндегі Sytox Orange (SO) және FM4-64 соңғы концентрациясы сәйкесінше 1 мкм және 0,5 мкм болды. Эксперименттік дизайнға байланысты жасуша дақылдарына төрт түрлі бояу хаттамалары қолданылды: (i) бақылау ретінде, боялған жасуша мәдениеті зертханалық үстелде 30 минут бойы инкубацияланды. (ii) Боялған жасуша мәдениеті 10 минуттық HS үшін алдын ала қыздырылған термоблокта инкубацияланды. (iii) Жасуша культурасы 10 минут бойы HS-ге ұшырап, бөлме температурасында қосымша 30 минуттан кейін боялған. (iv) Көп күндік (72 сағат) эксперименттер үшін жасуша культурасы 10 минут бойына HS-ге ұшырады және бақылаудан 10 минут бұрын бояулар қолданылды. Жасушалар микроскоптың слайдына орнатылды және бояудан кейін CLSM арқылы кескінделді. Нәтижелердің сенімділігін қамтамасыз ету үшін әрбір өңдеу үшін жүзден астам ұяшық саналды. SO және FM4-64 дақтарының флуоресценциялық эмиссия профильдерінде қандай да бір дәрежеде айқаспалы байланыс бар екенін ескеріңіз, ол 85 °C HS HS-тен кейін ең көрнекті болды, алайда бұл айқаспалы байланыс біздің тәжірибелеріміздің нәтижелеріне әсер еткен жоқ.

Ядролық фенотиптеу

HS-тен кейінгі ядролық фенотипті бағалау үшін қос 35S промоторы (2 × 35::Rluc-sGFP-NLS) астында NLS-ке біріктірілген GFP экспрессиясы бар трансгендік BY-2 сызығы пайдаланылды. Трансгендік мәдениет [107] сәйкес генерацияланды. Емдеу мыналарды қамтиды: (i) HS жоқ, (ii) 55 °C температурада 10 минуттық импульстік HS, (iii) жоғарыда айтылғандай SO бояуымен 55 °C температурада 10 минуттық импульстік HS, ол келесі нәтижелерді тексеру үшін пайдаланылды. HS (деректер көрсетілмеген). HS жүргізгеннен кейін алты сағаттан кейін z-стек алулары Zeiss LSM 800 көмегімен «Конфокальды микроскопия» бөлімінде сипатталғандай түсірілді. Сандық анықтау максималды қарқындылық проекциялары арқылы орындалды. Фиджи бағдарламалық жасақтамасымен (ImageJ нұсқасы 1.52r) кескіндерді шекті сегменттеу арқылы ядролардың аумақтары жуықталды. Үш тәуелсіз эксперимент жүргізілді.

MitoTracker қызыл бояуы

BY-2 жасушалары бөлме температурасында 10 минут бойы 100 мкм MitoTracker Red (Thermo Fisher, M7512) бояуымен боялған. Жасушалар микроскоптың слайдына орнатылды және Zeiss LSM 780 көмегімен «Конфокальды микроскопия» бөлімінде сипатталғандай кескін алынды.

EGTA және циклоспоринмен емдеу

4-5 күндік BY-2 жасуша мәдениетінің жарты миллилитрі 1,5 мл Эппендорф түтіктеріне ауыстырылды. Жасушалар өңдеуден 10 минут бұрын MitoTracker Red (100 мкм) және FDA (2 мкг/мл) бояуымен боялған. 55 °C температурада 10 минуттық HS алдында төрт түрлі өңдеу (барлығы бөлме температурасында) қолданылды: (i) 10 мМ EGTA, 10 минут ішінде рН 8,0, (ii) 2 сағат бойы 0,1% DMSO, (iii) 15 мкМ 2 сағат бойы CsA және (iv) 10 mM EGTA (HS дейін 10 минут қолданылады) және 15 μM CsA (HS дейін 2 сағат бұрын қолданылады). Емдеу уақыттары кезең-кезеңімен белгіленді және үлгілер HS кейін 10 минут ішінде сканерленді. Жасушалар микроскоптың слайдына орнатылып, Zeiss LSM 800 көмегімен бейнеленді.

EGTA өңдеуден кейінгі жасуша өлімінің жылдамдығын бағалау үшін өңделген, содан кейін SO және FM4-64 бояуларымен боялған BY-2 жасушаларын пайдаланып қосымша тәжірибе жүргізілді. Әрбір емдеу тобы үшін үш биологиялық қайталау болды: (i) HS жоқ, бақылау (су), (ii) HS жоқ, EGTA бар, (iii) 10-мин 55 °C HS, бақылау және (iv) 10-мин. 55 °C HS, EGTA бар. HS кейін, әрбір үлгінің 300 мкл флуоресцентті микроскопияға арналған (μ-Плита 24, Ibidi 82406) 24 шұңқырлы пластинаға ауыстырылды және «Конфокальды микроскопия» бөлімінде сипатталғандай Zeiss LSM 780 көмегімен кескін алынды.

ATP мазмұнын өлшеу

Талдау бұрын жарияланған [108] хаттама негізінде жүргізілді. 4 күндік BY-2 жасуша дақылының жарты миллилитр аликвоты кесілген ұшымен 2 мл Эппендорф түтіктеріне ауыстырылды. Әр тәжірибеде әр емдеу үшін алты қайталау өлшенді. Бөлінген жасушалар «Флуоресцеиннің ағу талдауында (фторохроматикалық талдау)» сипатталған өңдеулерге ұшырады. Сонымен қатар, алты аликвота 48 мкм CCCP стендте 1 сағат бойы инкубацияланды. Өңдеуден кейін жасушалар 50 мкм кеуектері бар нейлон торға түйіршіктелді, 3 мл ортамен шайылды және 600 мкл қайнау буфері (100 мМ Tris-HCl, 4 мм ЭДТА, рН 7,5, автоклав) бар жаңа Эппендорф түтіктеріне жуылды. және фосфатаза ингибиторы 2 коктейльімен толықтырылған (Sigma-Aldrich, P5726)). Үлгіні алу кезінде түтіктер мұзда сақталды. Содан кейін үлгілер 100 °C температурада 10 минут қайнатылды, ал қоқыс 4 °C, 10 000 температурада айналдырылды.g 20 мин. Супернатанттар жаңа түтіктерге ауыстырылды және мұзда сақталды.

Әрбір үлгі үшін 83,5 мкл супернатант ақ Nunc пластиналарының ұңғымаларына үш техникалық қайталауда тасымалданды. Фондық сигнал FLUOstar Omega Microplate Reader (BMG LABTECH) көмегімен анықталды, линза сүзгісі әр ұңғымаға он өлшемді қабылдайды. 41,5 мкл жаңа дайындалған реакция буфері (1,5 мМ DTT, 100 мкм Люциферин (Sigma L 6152) және 5 мкг/мл Люцифераза Phontius pyralis (Sigma L9506)) микропластинаны оқу құрылғысындағы автоматтандырылған сорғы арқылы әрбір ұңғымаға тамызылған. Реакция көлемінде жақсы араласуды қамтамасыз ету үшін реакция буферін қосқаннан және пластинаны шайқағаннан кейін әрбір ұңғыма үшін люминесценция анықталды. Стандартты қисық сызығын құру және әрбір үлгідегі АТФ мөлшерін есептеу үшін 1,8 10 − 2 М мен 10 − 8 М аралығындағы ATP сериялық сұйылтуы пайдаланылды. Dunnet сынағы бар бір жақты ANOVA JMP 10 көмегімен орындалды және график Origin 2019 жылы құрастырылды.

CCCP емдеу

4-5 күндік BY-2 жасуша культурасының жарты миллилитрі кесілген 1 мл ұшты пайдаланып 1,5 мл Эппендорф түтіктеріне ауыстырылды. SO және FM4-64 бояулары жоғарыда сипатталғандай орындалды (тиісінше HS және HS өңдеу топтары үшін i және ii хаттамалары). Төрт өңдеу тобына төмендегідей кірді: (i) бөлме температурасында 48 мкМ CCCP 10 минуттық өңдеу, одан кейін 10 минут бойы 55 °C HS, (ii) 0,1% DMSO (көлікті басқару) бөлме температурасында 10 минут, содан кейін 10 минут бойы 55° HS, (iii) 48 мкм CCCP және HS жоқ және (iv) HS жоқ 0,1% DMSO бар 10 минуттық өңдеу. Дақылдар флуоресцентті микроскопияға арналған 24 шұңқырлы пластинаға ауыстырылды (μ-Плита 24, Ibidi 82406). Ұңғымаларды сканерлеу CLSM көмегімен автоматты түрде өңдеуден кейін 10 минуттан кейін, содан кейін әр 2 сағат сайын 24 сағат бойы орындалды. Әр емдеу тобына үш қайталау орындалды.

Сондай-ақ бақылау (DMSO) мен CCCP өңделген BY-2 жасушаларын салыстыра отырып, HS градиенттік эксперимент жүргізілді. Дақылдар жоғарыда сипатталған CCCP тәжірибесіне сәйкес боялды және өңделді, содан кейін келесі жағдайлардың біріне ұшырады: (i) HS жоқ, (ii) 40 °C, (iii) 45 °C, (iv) 50 °C немесе (v) 55 °C HS 10 мин. Дақылдар CLSM көмегімен 6 және 24 сағаттан кейін сканерленді. Әр топқа үш техникалық қайталау жүргізілді.

Осмостық кернеуді талдау

4-5 күндік BY-2 жасуша культурасының жарты миллилитрі кесілген 1 мл ұшты пайдаланып 1,5 мл Эппендорф түтіктеріне ауыстырылды. Жасушалар FDA-мен боялған және «Флуоресцеиннің ағып кетуіне талдау (фторохроматикалық талдау)» сипатталғандай HS әсеріне ұшыраған. D-Маннитол алдын ала өлшеніп, Эппендорф түтіктеріне қосылды, осылайша 200 мкл культура қосу 500 мМ соңғы концентрациясын береді. HS-ден кейін культураларды 25 °C температурада 10 минут суытуға рұқсат етілді, содан кейін 200 мкл D-Mannitol бар түтіктерге ауыстырылды. Дақылдар D-Маннитолды еріту үшін тамшуыр арқылы ақырын араластырылды. D-Mannitol өңдеуден кейін 30 минут ішінде үлгілер үлгі шынысына орнатылып, Zeiss LSM 800 көмегімен кескінделді.

Ферроптозды талдау

Үш миллилитр 4-5 күндік BY-2 жасуша культурасы кесілген 1 мл ұшты пайдаланып 6 шұңқырлы пластинаға ауыстырылды. Жасуша дақылдарына 16 сағат бойы бес түрлі өңдеу қолданылды, осы уақыт ішінде олар инкубаторға қайтарылды және жоғарыда сипатталғандай өсірілді: (i) 0,1% DMSO (көлікті басқару), (ii) 1 мкм Fer-1 (Sigma SML0583) , (iii) 10 μM Fer-1, (iv) 50 μM Fer-1 және (v) 100 μM Fer-1. 16 сағаттық өңдеулерден кейін әрбір ұңғымадағы 0,5 мл культура кесілген 1 мл ұшты пайдаланып 1,5 мл Эппендорф түтіктеріне ауыстырылды және үш өңдеуге бөлінді: (i) HS жоқ, (ii) 55° HS 10 минут немесе (iii) 85° HS жоғарыда сипатталғандай 10 минут бойы. Өңдеуден кейін 10 мкл культура флуоресцентті микроскопияға арналған 24 шұңқырлы пластиналардағы 490 мкл жаңа BY-2 ортасына ауыстырылды (μ-Плита 24, Ibidi 82406). SO және FM4-64 бояулары жоғарыда сипатталғандай орындалды (тиісінше HS және HS өңдеу топтары жоқ i және iii хаттамалары). Әр топ үшін үш техникалық қайталау жүргізілді және ұңғымалар CLSM көмегімен келесі аралықтарда автоматты түрде сканерленді: 10 мин, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 және 24 сағ. Үш тәуелсіз эксперимент жүргізілді.

Fer-1 әсері де сыналған Arabidopsis thaliana әдебиетте бұрын хабарланған хаттаманы қолданатын көшеттер [89]. Арабидопсис көшеттері жоғарыда сипатталғандай өсірілді және алты күннен кейін олар 3 мл сұйық жартылай күшті MS ортасы бар 6 шұңқырлы пластиналарға ақырын ауыстырылды және 16 сағат бойы келесі үш өңдеудің бірі берілді: (i) 0,1% DMSO (көлік құралы). бақылау), (ii) 1 мкм Fer-1 және (iii) 10 мкМ Fer-1. Түнде өсу шкафына қайта орналастырылмас бұрын тамырлар сұйықтыққа батырылғанына көз жеткізу үшін ортаны көшеттердің үстіне ақырын тамызды. Келесі күні таңертең көшеттер келесі үш өңдеудің біріне ұшырамас бұрын 6 шұңқырлы тақталардан бірдей өңдеу ортасы бар 1,5 мл Эппендорф түтіктеріне мұқият ауыстырылды: (i) HS жоқ, (ii) 55° HS 10 үшін мин немесе (iii) 85° HS жоғарыда сипатталғандай 10 мин. Содан кейін көшеттер жоғарыда сипатталғандай SO және FM4-64 бояуларымен боялған (тиісінше HS және HS өңдеу топтары үшін i және iii хаттамалары) және HS-ден кейін 3 сағат және 6 сағатта CLSM арқылы сканерлегенге дейін өсу шкафына қайта орналастырылған. Тамырдың ерте дифференциация аймағы бір уақыт нүктесінде үш көшет үшін сканерленді және үш тәуелсіз эксперимент жүргізілді.

Конфокальды микроскопия

Микросуреттер GaAsP детекторлары бар LSM 800 немесе LSM 780 конфокальды лазерлік сканерлеу микроскопының (Карл Цейс) көмегімен алынды. Микросуреттер төрт түрлі мақсатпен алынды: × 10 (NA0.45), × 20 (NA0.8), × 40 (NA1.2, суға батыру) және × 63 (NA1.2, суға батыру). 1a, b және қосымша S1 бейнесі үшін ретті сканерлеу арқылы z-стек алу × 63 мақсатымен орындалды. BY-2 трансгендік желісін қолданатын ядролық фенотиптеу (1c-сурет) × 20 объектісін пайдаланып z-стек алуларымен жасалды. Флуоресцеин 488 нм-де қоздырылды және эмиссия 499-дан 560 нм-ге дейін анықталды. MitoTracker қызыл 561 нм-де қоздырылды және эмиссия 582-ден 754 нм-ге дейін анықталды. SO 561 нм-де қоздырылды және эмиссия 410-дан 605 нм-ге дейін анықталды. FM4-64 қозуы 506 нм болды, ал эмиссия 650-ден 700 нм-ге дейін анықталды. Суреттер ZEN көк бағдарламалық құралының (2.5 нұсқасы, Carl Zeiss) немесе Zen қара (2.3 нұсқасы) көмегімен алынды.


Бейнені қараңыз: Mutasi Gen - Biologi Kelas 12 Quipper Video (Ақпан 2023).